Dissecting the role of ß1 integrins in articular cartilage function and pathology
Final Report Abstract
β1 Integrine, α/β Adhäsionsrezeptoren die mechano-chemische Signale über die Zellmembran übertragen, werden mit der Entwicklung, dem Umbau und Reparatur von artikulärem Knorpel (AK) in Verbindung gebracht. Unsere früheren Studien mit genetisch modifizierten Mäusen zeigten, dass Integrin β1 für die Skelettentwicklung benötigt wird und das Fehlen der β1 Untereinheit auf Chondrozyten zu osteoarthritischen (OA) Veränderungen des AK führt. Um weitere mechanistische Einblicke in die Funktion von Integrin β1 im AK; der Pathophysiologie von OA und den Prozess der Knorpelregeneration zu erhalten, haben wir genetisch modifizierte Mauslinien verwendet. Wir konnten zeigen, dass der Verlust von β1 Integrinen auf Chondrozyten erheblich die strukturellen und mechanischen Eigenschaften des AK verschlechtert und dies in einer altersabhängigen Aufweichung aller Zonen des artikulärem Knorpels endet. Wir haben erste Hinweise erbracht, dass die mechanische Schwächung des AK unter normaler mechanischer Belastung des Gelenkes in spontaner OA gipfelt. Durch die Verwendung von ex vivo Knorpelexplantaten und Verletzungsmodellen konnten wir β1 Integrine als kritischen Faktor identifizieren, die den artikulären Knorpel vor inflammations-bedingtem Abbau der extrazellulären Matrix schützen. Wir konnten zeigen, dass mesenchymale Stammzellen (MSCs), die auf eine chondrogene Differenzierung durch die Erhöhung des α10β1 Integrin Expressionslevels mittels FGF-2 Behandlung vorbereitet wurden, neue Wege zur Behandlung von OA mit zellbasierten Therapien ermöglichen. Zudem konnten wir aufzeigen, dass der Verlust von β1 auf glatten Muskelzellen des vaskulären Systems zur einer Transdifferenzierung in Richtung Chondrozyten und Osteoblasten führt und dies in einer endochondralen Ossifikation und verhängnisvollen Ruptur großer Gefäße resultiert. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass unsere Beobachtungen die Wichtigkeit von Integrin β1 in der Aufrechterhaltung der AK Funktionalität, der Prävention von OA und der chondrogenen Differenzierbarkeit von MSCs und glatten Gefäßmuskelzellen bekräftigen. Diese Resultate steuern somit zu einem besseren Verständnis der gelenkspezifischen Erkrankungen sowie Regenerationsprozesse bei.
