Funktion von Phosphatidylinositolphosphaten im synaptischen Vesikeltransport durch Kinesin UNC-104 im Nervensystem von C.elegans

• Applicant: Dr. Dieter Klopfenstein
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 22503687

Neurodegenerative Krankheiten lassen sich häufig auf Transportdefekte von molekularen Motoren in Neuronen zurückführen (Alzheimer, Charcot-Marie-Tooth, senile Dementia) (Hirokawa et al. 2004; Stokin et al. 2005). Neuronen benötigen Motoren der Kinesin Familie, um den essentiellen Langstreckentransport von Vesikeln in axonalen Nervenfortsätzen zu gewährleisten. Im Nervensystem werden präsynaptische Vesikel anterograd zur Synapse hin durch den Kinesin Motor UNC- 104 (Kinesin-3) transportiert, welcher mittels seiner ¿pleckstrin homology¿ (PH) Domäne direkt an die Phosphatidylinositolphosphoinositide (PIPs) Lipide in der Kargomembran binden kann. Es ist noch weitgehend ungeklärt, in welchem Ausmass PI den axonalen Transport regulieren können. Hier soll im Nervensystem des Fadenwurms C. elegans untersucht werden, welchen Einfluss unterschiedliche Spezies von PIPs durch die Aktivität von PIP-Phosphatasen und -Kinasen auf die Kinesin-Motoraktivität haben. Durch RNA Interferenz (RNAi) oder in Lipidstoffwechselmutanten werden die Auswirkungen fehlender bzw. nichtfunktioneller Lipidkinasen und- phosphatasen auf den Transport von synaptischen Vesikeln und die Motorbewegung anhand konfokaler Live-Mikroskopie untersucht. Inwiefern andere Vesikelmotoren, wie das retrograd wirkende Dynein, welches indirekt PIP2 bindet, wird in Doppelfärbungen analysiert. Durch diese Arbeit werden wir ein besseres Verständnis der Regulation der Motor-Kargo-Wechselwirkung im Kontext des synaptischen Vesikeltransports gewinnen und können einen Beitrag zur Aufklärung neurodegenerativer Krankheiten leisten.

• DFG Programme: Research Grants