Macrophage migration inhibitory factor and neuroinflammation in early Alzheimer's Disease

• Applicant: Professor Dr. Michael Bacher
• Subject Area: Clinical Neurology; Neurosurgery and Neuroradiology
• Term: from 2012 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 222177571

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Die Ergebnisse dieses Projekts unterstützen und erweitern das Konzept, dass MIF an der Pathogenese der Alzheimer Demenz beteiligt ist. Dabei begünstigen erhöhte MIF-Spiegel den dementiellen Abbau. Es konnte gezeigt werden, dass in Patienten, in denen eine „mild cognitive impairment“ (Vorstufe der AD) diagnostiziert wurde, ein hoher MIF-Spiegel im Nervenwasser signifikant mit einem rascheren Verlauf des dementiellen Abbaus assoziiert ist. Darüber hinaus korrelierte der Anstieg des MIF-Spiegels ebenfalls signifikant mit dem Anstieg der AD Marker Proteine tau und phospho-tau. Somit wurde in diesem Projekt MIF als möglicher früher Diagnostik- Marker für die AD identifiziert. Unsere in vitro Studie an verschiedenen primären ZNS Zellen der Maus zeigte, dass MIF die Expression anderer AD assoziierter Zytokine, wie beispielsweise, IL-6 oder IL-12, maßgeblich reguliert. Dieser Effekt, der MIF-abhängigen Zytokinregulation war allerdings in vitro deutlich stärker ausgeprägt als in vivio in einem sporadischen AD-Mausmodell. Trotz dieser Einschränkung zeigte sich in diesem neurodegenerativen Mausmodell in zwei unabhängigen Kognitionstest, die in verschiedeneren Hirnregionen prozessiert werden, dass die Inhibition des endogenen MIFs mit dem spezifischen etablierten MIF Inhibitor ISO-1, mit einer verbesserten Gedächtnisleistung einherging. In einer neuen bahnbrechenden Studie wurde MIF als Endonuklease detektiert, die essentiell am Caspase-unabhängigen programmierten Zelltod Parthanatos. Diese Form des Zelltods spielt eine zentrale Rolle bei neuronalen Zelluntergängen während der AD-Pathogenese und anderer dementieller Erkrankungen. Diese MIF-Aktivität wir allerdings nicht durch ISO-1 inhibiert. Dieser spektakuläre Befund unterstreicht die bedeutende Rolle von MIF bei dementiellen Prozessen. Für zukünftige Studien sollten indessen MIF-Inhibitoren entwickelt werden, die auch die Endonukleaseaktivität inhibieren.

Publications

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  Popp J, Oikonomidi A, Tautvydaitė D, Dayon L, Bacher M, Migliavacca E, Henry H, Kirkland R, Severin I, Wojcik J, Bowman GL