selektive Beeinflussung/Targeting antigenspezifischer B-Lymphozyten

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Annett M. Jacobi; Dr. Thomas Nachreiner
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221601302

Autoantikörper spielen nicht nur für die Diagnostik zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine Rolle, sondern haben häufig auch eine pathogenetische Bedeutung. Darüber hinaus fungieren B-Zellen als antigenpräsentierende Zellen. Der Pool langlebiger Gedächtnis-B-Zellen und Plasmazellen, welcher alle Voraussetzungen zur Antigenpräsentation und unmittelbaren Antikörpersekretion erfüllt, kann trotz immunsuppressiver Therapie bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen oft nicht ausreichend beeinflusst werden. Im Laufe der letzten Jahre sind B-Zell-depletierende Therapien durch monoklonale Antikörper wie Rituximab im Rahmen klinische Studien auch bei Patienten mit unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen eingesetzt worden. Allerdings wurden die hohen Erwartungen in ersten placebokontrollierten randomisierten Studien (SLE und MS) nicht erfüllt. Von Nachteil ist, dass Therapieerfolge nur durch eine langfristige Beseitigung aller B-Lymphozyten erreicht werden können, was trotz fortbestehendem serologischen Gedächtnis die Abwehrlage der Patienten im Falle von Primärinfektionen deutlich schwächt und eine Expansion autoreaktiver B-Zellen ggf. sogar fördern kann. Auch weitere, potentiell selektivere therapeutische Ansätze zur Modulation von B-Zellen, wie Belimumab (anti-BAFF) oder Epratuzumab (anti-CD22) zeigten im Rahmen erster klinischer Studien vor allem eine Depletion antigennaiver B-Zellen bei Patienten mit systemischem Lupus erythematodes (SLE). Ziel dieses Projektes ist die Entwicklung von Strategien zur selektiven antigenspezifischen Beeinflussung von Gedächtnis-B-Zellen oder Plasmablasten. Diese Herangehensweise berücksichtigt im Gegensatz zu herkömmlichen Therapiestrategien die Antigenspezifität. Im Rahmen des Projektes ist eine in vitro Testung B-Zelldepletierender und -modulierender Antigen-Konstrukte vorgesehen. Unter Einsatz des Fragments C des Tetanus Toxoids (TTC) als Modell-Antigen können verschiedene Ansätze des antigen-spezifischen Targetings untersucht werden. Die Entwicklung von Strategien zur antigenspezifischen Beeinflussung von B-Lymphozyten ist die Voraussetzung für individualisierte Therapien unter Einsatz verschiedener Autoantigene bei verschiedensten Autoimmunerkrankungen aber auch Allergien. Daher hat sie eine enorme Bedeutung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen