Role of the aryl hydrocarbon receptor in establishing oral tolerance

• Applicant: Professorin Dr. Charlotte Esser
• Subject Area: Public Health, Healthcare Research, Social and Occupational Medicine ; Immunology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 221398890

• Final Report Year: 2017

Final Report Abstract

In diesem Projekt sollte die Rolle des Arylhydrocarbonrezeptors (AhR), eines durch niedermolekulare Chemikalien (Liganden) aktivierbaren Transkriptionsfaktors, für die Bildung und Aufrechterhaltung einer oralen Toleranz untersucht werden. Aufgrund früherer Befunde, dass ein toxischer Ligand des AhR, das 2,3,7,8-Tetrachlordibenzo-p-dioxin, die orale Toleranz im Mausmodell destabilisiert, wurde hier Indol-3-carbinol (I3C), auf die Fähigkeit getestet, die orale Toleranz zu durchbrechen. I3C ist eine in Gemüse aus der Kreuzblütlerfamilie (Raps, Broccoli, Radieschen etc.) reichhaltig vorhandene Chemikalie, die im Magen zu einem hochaffinen AHR-Ligand umgesetzt wird; I3C wird auch als Nahrungsergänzungsmittel frei gehandelt. Wir führten eine Futterinterventionsstudie mit I3C durch, das nach Gabe im Dünndarm zur Induktion des AhR- Zielgenes CYP4501A1 führte. I3C Metabolite, insbesondere den hochaffinen AhR-Ligand 3,3'-Diindolylmethan, wiesen wir nach der Fütterung im Serum nach. Überraschenderweise bewirkte I3C-Gabe im Futter jedoch keine Durchbrechung oder Destabilisierung der oralen Toleranz, sondern eine Stärkung. In einem Modell der Erdnussallergie konnte Verfütterung von I3C dann erwartungsgemäß die Symptome verbessern. Als Caveat möchten wir darauf hinweisen, dass I3C in sehr hohen Dosen auch gentoxisch wirken kann, wie seit langem bekannt ist. Im zweiten Teil untersuchten wir, in welchen Zellen des Darmes der AhR präsent sein muss, um orale Toleranz zu erreichen. Hierzu generierten wir drei konditional-defiziente Mauslinien aus verschiedenen Creausprägenden Linien und einer AhR-gefloxten Maus. Vollständig AhR-defiziente Mäuse wiesen eine instabile orale Toleranz aus. Von den konditional defizienten Mäusen war nur die Linien, in der der AhR in T Zellen fehlte, die orale Toleranz destabilisiert, nicht jedoch die Mäuse, in denen der AhR nur in Darmepithelzellen oder dendritischen Zellen fehlte. Zusammenfassend haben wir gezeigt, dass Ausprägung des AhR in T Zellen eine wichtige Rolle für die Ausbildung einer stabilen oralen Toleranz spielt, und dass sich durch diätetische Gabe von natürlichen AhR-Liganden die orale Toleranz und Lebensmittellergie im Mausmodell verbessern ließ.

Publications

• (2017) Indole-3-carbinol, a plant nutrient and AhR-Ligand precursor, supports oral tolerance against OVA and improves peanut allergy symptoms in mice. PloS one 12 (6) e0180321
  Hammerschmidt-Kamper, Christiane; Biljes, Daniel; Merches, Katja; Steiner, Irina; Daldrup, Thomas; Bol-Schoenmakers, Marianne; Pieters, Raymond H. H.; Esser, Charlotte
  
• (2017) The aryl hydrocarbon receptor in T cells contributes to sustaining oral tolerance against ovalbumin in a mouse model. EXCLI journal 16 291–301
  Biljes, Daniel; Hammerschmidt-Kamper, Christiane; Merches, Katja; Esser, Charlotte
  
• The aryl hydrocarbon receptor in barrier organ physiology, immunology, and toxicology. Pharmacol Rev. 2015;67(2):259-79
  Esser C, Rannug A
  
• EUROTOX, 4.-7.9. 2016, Sevilla. “Indole-3-carbinol, a dietary nutrient and AhR-Ligand, augments oral tolerance against OVA in mice”
  Hammerschmidt-Kamper C, Biljes D, Steiner I, Bol-Schoenmakers M, Pieters RHH, Esser C