Between vigilance and tolerance: Innate immune signaling at the intestinal epithelium

• Antragsteller: Professor Dr. Mathias Walter Hornef
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221043826

Eine einzige Schicht epithelialer Zellen trennt das dicht durch Bakterien kolonisierten Darmlumen von dem weitgehend sterilen, subepithelialen Darmgewebe. Das Darmepithel ist zusammen mit der darüber liegenden Mukusschicht und dem mukosalen Immunsystem in der Lage, die Darmhomöostase in Anwesenheit der Darmflora aufrechtzuerhalten. Darüberhinaus ermöglicht es eine rasche Wirtsabwehr bei einer Infektion mit enteropathogenen Erregern. Arbeiten während der letzten Zeit legen Nahe, dass sowohl die mukosale Homöostase als auch die antimikrobielle Wirtsabwehr durch Mechanismen des angeborenen Immunsystems wie der Erkennung durch Toll-ähnliche Rezeptoren, Nod-ähnliche Rezeptoren (NLR) oder Helikasen ermöglicht werden. Liganden für diese Rezeptoren werden aber gleichermaßen durch enteropathogene Bakterien wie Mitglieder der physiologischen Darmflora hergestellt. Die epithelialen Mechanismen, die in Anwesenheit der physiologischen Darmflora homöostatische Signalwege ohne Stimulation einer proinflammatorischen Gewebereaktion lenken, aber auch eine rasche und effektive Wirtsabwehr nach Infektion ermöglichen, sind weitgehend unbekannt. Das vorliegende Forschungsprojekt setzt es sich zum Ziel, die molekularen Prozesse in Darmepithelzellen, die bei der Erkennung durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems, der antimikrobiellen Wirtsantwort sowie der mukosalen Homöostase beteiligt sind, besser zu verstehen. Besondere Schwerpunkte liegen dabei auf dem Übergang zwischen der Situation vor und nach Geburt, sowie den molekularen Grundlagen der Wirts-Bakterien Interaktion. Die folgenden Fragen sollen bearbeitet werden:(i) Charakterisierung modifizierender Faktoren der postnatalen Toleranz in Darmepithelzellen sowie ihrer Wirkung auf die Etablierung der mukosalen Homöostase. (ii) Identifizierung negative regulierender Mechanismen der Erkennung durch Rezeptoren des angeborenen Immunsystems auf Darmepithelzellen.(iii) Analyse der molekularen Prozesse, die die Aktivierung von Darmzellen nach Stimulation von Rezeptoren des angeborenen Immunsystems beenden. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse zu einem besseren Verständnis der Prozesse, die bei der Etablierung und Erhaltung der Darmhoöostase aber auch der Pathogenese chronisch entzündlicher Darmentzündungen (CED) oder der nekrotisienden Enterokolitis (NEC) beteiligt sind, führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen