Identifizierung zellintrinsischer Eigenschaften, die für das Überleben und die Funktion von genmodifizierten T-Zellen nach adoptiven Transfer in Krebspatienten entscheidend sind

• Antragsteller: Dr. Daniel Sommermeyer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 220384613

Der adoptive Transfer spezifischer T-Effektorzellen (TE) in Patienten ist ein vielversprechender Ansatz zur Behandlung von Krebs. Die Option der genetischen Modifikation mit spezifischen Rezeptoren hat die Einsatzmöglichkeiten dieser Zellen erweitert und die Anwendbarkeit genmodifizierter TE wurde bereits in ersten klinischen Studien bestätigt. Allerdings war der klinische Erfolg vergleichsweise gering, was zum Teil auf die geringe Überlebensdauer und Funktion der transferierten TE zurückzuführen war. Neuere Daten zeigen, dass die Qualität von TE durch zellintrinsische Eigenschaften bestimmt wird, die vom Zelltyp abhängen, aus dem die TE hervorgegangen sind. In Tiermodellen wurde festgestellt, dass sich TE unterschiedlichen Ursprungs in Überleben und Funktion nach adoptiven Transfer unterschieden, obwohl sie vor dem Transfer einen ähnlichen Phänotyp und vergleichbare Funktion in vitro zeigten. Daraus geht hervor, dass Studien über die molekularen Mechanismen, die für das Überleben der Zellen in vivo wichtig sind, für die Entwicklung von effektiveren Immuntherapien gegen Krebs entscheidend sein können. Wir werden genmodifizierte humane TE untersuchen, die in zwei klinische Studien eingesetzt werden. Die Zellen werden zum Zeitpunkt des Transfers und nach Reisolation aus den Patienten über ihre in vitro-Funktion, die Expression verschiedener Oberflächenmarker, mRNA-Expressionsprofile und epigenetische Modifikationen charakterisiert werden. Um weitere Untersuchungen von TE unterschiedlichen Ursprungs zu erleichtern, ist die Entwicklung verlässlicher Modelle wichtig. Daher werden wir die in den klinischen Studien verwendeten TE zusätzlich in immundefiziente Mäusen transferieren und untersuchen, ob sich das Verhalten der Zellen in den Patienten im Tiermodell nachstellen lässt. Das Ziel der Untersuchungen ist, Eigenschaften von TE zu definieren, die Überleben und Funktion nach einem adoptiven Transfer garantieren und so den therapeutischen Effekt verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Stanley Riddell