Duale Rekombinasesysteme zur Entwicklung von Kombinationstherapien für das Pankreaskarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Saur
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 219542602

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist eine hochaggressive und äußerst heterogene Krebserkrankung mit einer 5-Jahres-Überlebensrate <7%. PDACs sind resistent gegen Chemotherapien und weisen in der Regel eine infauste Prognose auf. Um therapeutische Vulnerabilitäten zu identifizieren und Fortschritte in der Klinik zu erzielen, ist ein tiefgreifendes Verständnis der Tumorbiologie sowie der Heterogenität des Pankreaskarzinoms nötig. Unsere Daten weisen darauf hin, dass eine erhöhte Gendosis von mutiertem onkogenem KRAS und die damit verbundene Aktivierung nachgeschalteter Signalwege die Biologie und Klinik der Erkrankung maßgeblich beeinflussen. Wir haben ein induzierbares duales Rekombinations-System (DRS) entwickelt, das durch die Kombination von Flp/FRT und Cre/loxP die wesentlichen Einschränkungen klassischer Cre/loxP-basierter genetischer Mausmodelle des PDACs überwindet. Hierdurch ist es möglich genetische Netzwerke und komplexe Signalwege, die für die Tumorprogression und -erhaltung essentiell sind, zu untersuchen und therapeutische Zielstrukturen in endogenen Tumormodellen zu validieren. In dem beantragten Forschungsprojekt wollen wir den MAPK-Signalweg in KRAS-getriebenen PDACs entschlüsseln und diese Erkenntnisse zur Entwicklung von neuen kombinatorischen Behandlungsstrategien nutzen. Wir werden das DRS verwenden, um kritische Effektoren des MAPK-Signalweges genetisch zu inaktivieren und damit verbundenen Vulnerabilitäten mit Hilfe unvoreingenommener systematischer pharmakologischer und genetischer Ansätze zu identifizieren. Dies wird zu wichtigen Erkenntnissen über die Rolle des MAPK-Signals in der PDAC-Biologie und Pathophysiologie führen und neue Wege für kombinatorische Behandlungsstrategien für diese hochgradig letale Krankheit eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen