Molecular mechanisms that dictate the differentiation of Th17 cells in autoimmunity

• Antragstellerin: Dr. Rebekka Duhen
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 216601213

CD4+ T Helferzellen können nach Aktivierung durch Antigene in einem speziellen Zytokinmilieu in verschiedene Zelltypen (Th1, Th2 und Th17) differenzieren. Alle Zelltypen sind charakterisiert durch ihre Effektorfunktionen und die Produktion spezifischer Zytokine. Die Typ17 T Helferzellen produzieren IL-17A, IL-17F, IL-21 und IL-22 und spielen, zusammen mit Th1 Zellen, die überwiegend IFN-g produzieren, eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Multipler Sklerose (MS) und dem Tiermodell experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). IL-23 fördert die Bildung von Th17 Zellen und induziert eine Zellpopulation die gleichzeitig IL-17 und IFN-g produziert. Diese Zellen wurden schon in den Zielgeweben von vielen Autoimmunkrankheiten beschrieben. Allerdings ist ihre Funktion noch nicht geklärt.Als erstes werden wir die Hypothese testen, dass diese Zellen stark krankheitserregend sind und die Entstehung von EAE fördern. Ein duales Reporter Mausmodell (IFN-g Thy1.1 / IL-17A GFP) ist ein einzigartiges Werkzeug mit dem wir diese Frage beantworten wollen. Als zweites werde ich untersuchen welche Transkriptionsfaktoren für die Entwicklung von IL-17+ IFN-g+ Zellen durch IL-23 verantwortlich sind. Nachdem wir in vorhergehenden Experimenten bereits die Beteiligung von Th1 assoziierten Transkriptionsfaktoren ausgeschlossen haben, ist der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR), spezifisch für Th17 Zellen, unser grösster Kandidat. Er fördert massgeblich die Sekretion von IL-22 in Th17 Zellen was durch IL-23 noch verstärkt wird. Weiterhin werden wir DNase Chip durchführen um andere mögliche Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren im IFN-g Locus von IL-17+ IFN-g+ Zellen zu identifizieren.Zusammenfassend werden diese Experimente wichtige Informationen über die genetische Signatur von IL-17+ IFN-g+ T Zellen liefern und die Rolle, die diese Zellen in Autoimmunkrankheiten wie z.B. EAE spielen, näher bestimmen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Estelle Bettelli, Ph.D.