Dysregulation der Barrierefunktion von Darmepithel und Gefäßendothel bei Sepsis

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Projekt setzte sich mit den Mechanismen des Barrierezusammenbruchs der oben genannten biologischen Barrieren bei akuten Entzündungsreaktionen auseinander. Hierbei stand im Mittelpunkt zu untersuchen, wie es im Kontext der Sepsis dazu kommt, dass insbesondere die Gefäßendendothelbarriere geöffnet wird und nachfolgend Mikrozirkulationsstörungen und Organversagen entstehen. Im Laufe dieses Projekts konnte die entscheidende Rolle der Störung der Endothelbarriere in der Pathophysiologie der Sepsis in verschiedenen in vivo-Modellen untermauert werden. Es wurde im Rahmen dieses Projekts gezeigt, dass der intrazelluläre Abfall von cAMP-Spiegeln gefolgt von einer Inaktivierung der Rho-GTPase Rac1 bei der Entzündungsreaktion den zentralen Mechanismus für den Zusammenbruch der Endothelbarriere darstellt. Dies führt zur Destabilisierung von Vaskulärendothelialem (VE-)cadherins, was dann zum Zusammenbruch der Endothelbarriere führt. Die Relevanz dieses Mechanismus in vivo wurde in verschiedenen Modellen der systemischen Inflammation und der bakteriellen Sepsis nachgewiesen, die im Rahmen dieses Projekts etabliert wurden. Als möglicher therapeutischer Ansatz für die Stabilisierung der Endothelbarriere und Verbesserung der Mikrozirkulation bei Sepsis wurde die systemische Applikation von Phosphodiesterase-4-Inhibitoren gewählt. Es zeigte sich, dass die Substanzen Rolipram und Roflumilast in der systemischen intravenösen Gabe trotz enger therapeutischer Breite effektiv sind den Zusammenbruch der Endothelbarriere zu verhindern, die Mikrozirkulationsstörung zu hemmen, Organversagen zu verhindern und damit die Sterblichkeit in unseren in vivo-Modellen deutlich zu senken. Darüber hinaus führten weitere Beobachtungen verschiedener Phänomene zu Störungen der intestinalen und endothelialen Barrierefunktion zur Weiterentwicklung in eigenständige Projekte. Zusammenfassend konnte im Rahmen des Projekts die wesentliche Hypothese der zentralen Rolle der mikrovaskulären Barrierestörung in der Pathophysiologie der Sepsis weiter bewiesen werden und neue mögliche therapeutische Ansätze für dieses weiterhin ungelöste Problem in der Medizin herausgearbeitet werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2018) Sphingosine-1-Phosphate Receptor-1 Agonist Sew2871 Causes Severe Cardiac Side Effects and Does Not Improve Microvascular Barrier Breakdown in Sepsis. Shock (Augusta, Ga.) 49 (1) 71–81
  Flemming, Sven; Burkard, Natalie; Meir, Michael; Schick, Martin Alexander; Germer, Christoph-Thomas; Schlegel, Nicolas
  
• (2012) Phosphodiesterase-4 inhibition as a therapeutic approach to treat capillary leakage in systemic inflammation. J Physiol. 2012; 590(11):2693-708
  Schick MA, Wunder C, Wollborn J, Roewer N, Waschke J, Germer CT, Schlegel N
  
• (2012) Role of NF-κB activation in LPS- induced endothelial barrier breakdown. Histochem Cell Biol. 2012 Oct;138(4):627-41
  Schlegel N, Leweke R, Meir M, Germer CT, Waschke J
  
• Phosphodiesterase 4 inhibition dose dependently stabilizes microvascular barrier functions and microcirculation in a rodent model of polymicrobial sepsis. Shock. 2014 Jun;41(6):537-45
  Flemming S, Schlegel N, Wunder C, Meir M, Baar W, Wollborn J, Roewer N, Germer CT, Schick MA
  
• Sepsis-induced acute kidney injury by standardized colon ascendens stent peritonitis in rats: A simple reproducible animal model; Intensive Care Medicine Experimental 2014, 2:34
  Schick MA, Baar W, Flemming S, Schlegel N, Wollborn J, Held C, Schneider R, Brock RW, Roewer N, Wunder C
  
• Phosphodiesterase-4-inhibition with Rolipram attenuates hepatocellular injury in hyperinflammation in vivo and in vitro without influencing inflammation and HO-1 expression; J Pharmacol Pharmacother. 2015;6(1):13-23
  Wollborn J, Schick MA, Stix J, Neuhaus W, Flemming S, Roewer N, Schlegel N, Wunder C