Die Rolle der Telomerase Reverse Transkriptase in Makrophagen in Inflammation und Arteriosklerose

• Applicant: Dr. Hannes Michael Findeisen
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2012 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 215255867

Das Enzym Telomerase spielt durch seine Fähigkeit Telomere verlängern zu können eine zentrale Rolle für die Gewebshomöostase in hoch-proliferierenden Geweben. Dabei besitzt Telomerase auch wichtige Telomer-unabhängige Funktionen. So ist die Untereinheit Telomerase Reverse Transkriptase (TERT) vielfältig an zellulären Prozessen wie Proliferation, Apoptose und Chromatinremodeling beteiligt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass TERT in arteriosklerotischen Plaques in Makrophagen exprimiert wird, Telomeraseaktivität während der Arterioskleroseentstehung induziert wird und eine TERT-Defizienz in Makrophagen die Entstehung von Aneurysmen vermindert. Dabei wird TERT durch inflammatorische Stimuli NF-κB-abhängig induziert, während TERT-Defizienz die Expression inflammatorischer NF-κB Zielgene in Makrophagen reguliert. Wir vermuten daher, dass TERT an der Arterioskleroseentstehung und der begleitenden Inflammationsreaktion entscheidend beteiligt ist. Im vorliegenden Projekt erfolgt zunächst eine detaillierte Charakterisierung der Rolle von TERT in der NF-κB-abhängigen transkriptionellen Induktion inflammatorischer Gene mit Unterscheidung von Telomer-abhängigen und -unabhängigen Effekten. Anschließend werden mittels Luziferasereporter-Studien und Chromatinimmunopräzipitationsassays die molekularen Mechanismen analysiert, durch die TERT Genexpression in Makrophagen reguliert. Durch Transplantation von TERT-defizienten und TERT-transgenen hämatopoetischen Stammzellen in LDL-Rezeptor-defiziente Mäusen soll dann in vivo der Beitrag von TERT in Makrophagen an der Arterioskleroseentstehung untersucht werden. Durch diese Untersuchungen erwarten wir die Klärung der Bedeutung von TERT in Makrophagen für die Arterioskleroseentstehung.

• DFG Programme: Research Grants