Identifizierung von microRNA Netzwerken in gesunden hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen und leukämischen Stammzellen der akuten myeloischen Leukämie
Final Report Abstract
In diesem Projekt wurde die Regulation von Genen in der akuten myeloischen Leukämie (AML) des Kindes- und Jugendalters durch microRNAs untersucht. Dabei wurde zunächst die unterschiedliche Expression von microRNAs bei 102 Kindern und Jugendlichen mit AML in verschiedenen Untergruppen identifiziert. Diese Untergruppen haben für die Heilung der Erkrankung eine prognostische Bedeutung. Durch microRNAs können verschiedene Untergruppen der AML, nämlich sog. „core-binding factor“ AML, promyeloyzten AMLs und MLL-Gen-translozierte AMLs voneinander unterschieden und charakterisiert werden. Außerdem wurde die DNA von AML Patienten mit Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Dabei fanden sich Mutationen in Genen, die sich von denen des AML des Erwachsenenalters unterscheiden. Netzwerkanalysen zeigten jedoch eine verbindende Ebene, bestehend aus Zellzyklusgenen. Neue Methoden zur Analyse wurden hierzu durch das Projekt entwickelt. Um regulierte Zielstrukturen der differentiell exprimierten microRNAs in der AML zu untersuchen, wurden miRNA-mRNA-Proteinkomplexe biochemisch aus Zelllinien Modellen isoliert und die beinhalteten Moleküle mit Mikroarray Technologie nachgewiesen. Die Regulation von verschiedenen Signalwegen konnte hiermit gezeigt werden, u.a. dem MAP Kinase und dem mTOR Signalweg. Die Hemmung von negativen Regulatorgenen dieser für die AML wichtigen Signalwege wurde für einzelne microRNAs molekular bestätigt und ein Einfluss dieser microRNAs auf fundamentale zelluläre Prozesse wie Apoptose, Zellproliferation und – differenzierung identifiziert.
Publications
- MicroRNAs distinguish cytogenetic subgroups in pediatric AML and contribute to complex regulatory networks in AML-relevant pathways. PLoS One. 2013;8(2):e56334
Daschkey S, Rottgers S, Giri A, Bradtke J, Teigler-Schlegel A, Meister G, Borkhardt A, Landgraf P
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0056334) - The impact of TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) expression in precursor B cells and implications for leukaemia using three different genome-wide screening methods. Blood Cancer J. 2013;3:e151
Linka Y, Ginzel S, Kruger M, Novosel A, Gombert M, Kremmer E, Harbott J, Thiele R, Borkhardt A, Landgraf P
(See online at https://doi.org/10.1038/bcj.2013.48) - Decoding the regulatory landscape of medulloblastoma using DNA methylation sequencing. Nature. 2014;510(7506):537-541
Hovestadt V, Jones DT, Picelli S, Wang W, Kool M, Northcott PA, Sultan M, Stachurski K, Ryzhova M, Warnatz HJ, Ralser M, Brun S, Bunt J, Jager N, Kleinheinz K, Erkek S, Weber UD, Bartholomae CC, von Kalle C, Lawerenz C, Eils J, Koster J, Versteeg R, Milde T, Witt O, Schmidt S, Wolf S, Pietsch T, Rutkowski S, Scheurlen W, Taylor MD, Brors B, Felsberg J, Reifenberger G, Borkhardt A, Lehrach H, Wechsler-Reya RJ, Eils R, Yaspo ML, Landgraf P, Korshunov A, Zapatka M, Radlwimmer B, Pfister SM, Lichter P
(See online at https://doi.org/10.1038/nature13268)
