Targeting C-type lectins on dendritic cells using carbohydrate-analogs for the specific delivery of tumor vaccines
Final Report Abstract
Entwickeln sich Tumore, so ermöglicht ein heranwachsendes immun-supprimierenden Mikromilieu die Resistenz gegen Immunangriffe. Es war das Ziel dieses Projekts, gezielt Stimulantien an dendritische Zellen zu liefern, so dass diese Zellen gegen Tumore reaktiviert werden und damit eine anti-Tumor Antwort initiieren. Eine solches targeted delivery an dendritische Zellen kann erzielt werden durch eine Kombination von einem Targeting-Liganden, einem Träger und der Beladung des Vehikels. Hierbei ermöglicht der Targeting-Ligand einen spezifischen Kontakt mit einem Rezeptor auf der Zielzelle, umso die Aufnahme und Prozessierung des Trägers samt der Beladung zu initiieren. Der Zelloberflächenrezeptor Langerin wurde in diesem Projekt als der primäre Zielrezeptor gewählt, da bereits im Vorfeld bekannt war, dass dieser für einen solchen Ansatz erfolgsversprechend war. Als Träger wurde dann eine liposomale Formulierung gewählt, die Robustheit und Flexibilität zur Verfügung stellte, die darüber hinaus das Potential für eine Translation der Ergebnisse in die klinische Forschung hat. Eine Herausforderung in diesem Projekt war es deshalb, einen spezifischen Liganden für den Rezeptor Langerin zu finden. Langerin gehört zur Familie der C-typ Lektine, einer Klasse von Rezeptoren für die eine Entwicklung niedermolekularer Liganden bekanntlich schwierig ist. Dazu wurden zunächst Protokolle entwickelt ausreichend Material für die biophysikalischen Experimente zur Verfügung zu stellen. Eine hohe Expression konnte in E. coli erreicht werden. Im Anschluss wurden verschiedene Designstrategien verfolgt, darunter vor allem die Fragment-basierte Liganden-Findung. Ergebnis dieser Studien war die erfolgreiche Entwicklung eines Targeting-Ligand, der es ermöglicht Liposomen spezifisch in primäre Zellen der humanen Haut auszuliefern. Mit dieser Kombination von Targeting-Ligand und Vehikel können nun die initiale Fragen des Projekts adressiert werden, wie z.B. eine Reaktivierung des Immunsystems gegen einen Tumor erreicht werden kann.
Publications
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