Die Rolle von PU.1 in der Unterdrückung leukämischer Selbsterneuerungsprogramme

• Applicant: Professor Dr. Frank Rosenbauer
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 213812053

Die Induktion differenzierungsassoziierter Transkriptionsfaktoren instruiert das Anschalten eines definierten Reifungsprogramms in Stammzellen. Fehlerhafte Transkriptionsfaktorexpression kann dagegen zu einem Verlust der normalen Reifungsfähigkeit und einer einhergehenden malignen Transformation führen. PU.1 ist ein für die Differenzierung hämatopoetischer Vorläuferzellen obligatorischer Transkriptionsfaktor und Störungen in der streng kontrollierten PU.1 Expression können Leukämie verursachen. In unseren Vorexperimenten haben wir durch Verkreuzung diverser CRE-Linien mit konditionalen PU.1-Knockout Mäusen festgestellt, dass der PU.1 Expressionsverlust sowohl in hämatopoetischen Stammzellen als auch spezifisch in granulozytären Vorläuferzellen gleichermaßen zum Block in der terminalen Granulozytendifferenzierung führt. Kontinuierliche PU.1 Expression ist demnach essentiell für die Granulozytenreifung. Allerdings führte ausschließlich der PU.1 Verlust in Stammzellen, nicht aber in Granulozytenvorläufern, zur Entstehung leukämischer Granulozyten mit ektopischem Selbsterneuerungspotential. Dieser neue Befund legt nahe, dass ein PU.1 Verlust nur dann zur Leukämie führt, wenn er in Stammzellen passiert und dass dies nicht, wie bisher angenommen, durch eine ungenügende Differenzierungsinduktion, sondern durch eine fehlerhafte Terminierung des Selbsterneuerungsprogramms verursacht wird. Mit der hier beantragten Förderung wollen wir nun die molekularen Ursachen für diesen Befund aufklären. Dazu sollen zuerst die Stammzellgene identifiziert werden, deren Expression durch PU.1 inhibiert wird, um dadurch die Übertragung des Selbsterneuerungspotentials auf rasch proliferierende Vorläuferzellen zu unterdrücken und so deren maligne Transformation zu verhindern. Anschließend soll die Rolle dieser Gene in der Leukämieentstehung untersucht werden. Schließlich sollen die Mechanismen aufgedeckt werden, durch die PU.1 die Expression leukämischer Stammzellgene inhibiert. Wir erwarten durch diese Studien Einblicke in die molekularen Zusammenhänge zwischen Transkriptionsfaktor-expression und der Unterdrückung leukämischer Stammzellprogramme.

• DFG Programme: Research Grants