Typ 1 Diabetes: Einfluss extrazellulärer Matrix auf immun-vermittelte Zerstörung der pankreatischen Inseln

• Antragstellerin: Dr. Nadine Nagy
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 213790947

Weltweit sind Millionen von Menschen an Typ 1 Diabetes (T1D) erkrankt, dessen Verbreitung und Häufigkeit jährlich zunimmt. Der Auslöser ist nicht bekannt, der Prozess beruht auf der Einwanderung inflammatorischer Zellen aus dem Blutstrom in die Pankreasinseln. Daran ist auch die Interaktion der Entzündungszellen mit der extrazellulären Matrix (ECM), welche zwischen den Kapillaren der Inselzellen und den endokrinen Zellen liegt, beteiligt. Es ist geplant, die Lokalisation und Organisation von Hyaluronsäure (HA) und assoziierten Makromolekülen in humanen Pankreasinseln mikroskopisch und biochemisch zu analysieren. Des Weiteren soll die zelluläre Quelle dieser spezialisierten ECM identifiziert werden. Ein Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, die charakteristischen Bestandteile einer nicht-inflammatorischen ECM in den Pankreasinseln zu identifizieren und zu untersuchen, wie sich diese im Verlauf der Krankheit verändert. In einem T1D Mausmodel sollen die Veränderungen einer pro-inflammatorischen ECM während der autoimmunen Zerstörung der Inselzellen im Zeitverlauf untersucht werden. In einem in vitro Modell soll die Interaktion muriner und humaner T-Zellen mit HA-angereicherter ECM erforscht werden, ebenso wie die pharmakologische Inhibition der HA-Synthese, der molekularbiologische ¿knockdown¿ und die Überexpression einzelner Zielgene. Im letzten Schritt wird ein pharmakologisches ¿proof of concept¿ Experiment in vivo vorgesehen um die Rolle der HA während der T1D Progression zu prüfen. Das vorliegende Forschungsvorhaben fokussiert sich auf die Rolle der HA-reichen ECM und deren Beitrag zu einem Autoimmunattacken begünstigenden Mikromilieu. Die Rolle der ECM bei T1D ist bisher wenig untersucht worden. Aufgrund der Untersuchungen an anderen entzündlichen Erkrankungen ist es wahrscheinlich, dass die HA-reiche ECM an der T-Zellinvasion und Zerstörung des Inselgewebes beteiligt ist und daher diese Untersuchungen zur Entwicklung neuer Therapieansätze beitragen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Thomas N. Wight