Molekulare Mechanismen des Zwiegesprächs von Proteinumsatz und Membranfluidität
Final Report Abstract
Biologische Membranen sind ein zentrales Merkmal des zellulären Lebens. Sie grenzen Zellen von der Umgebung ab und organisieren wichtigste biochemische Prozesse innerhalb der Zelle. Die Zusammensetzung biologischer Membranen kann extrem komplex sein und tausende unterschiedlicher Proteine und Lipide umfassen, die sich in Größe, Form und Eigenschaften extrem unterscheiden. Ein besseres Verständnis wie dieses komplex zusammengesetzte Material sich an verschiedene Formen des biologischen, chemischen, und physikalischen Stresses anpasst, ist eines der großen Herausforderungen der Membran- und Zellbiologie. Mit der Entdeckung eines Sensorproteins, das den Sättigungsgrad, also den Anteil gesättigter und ungesättigte Lipide, des endoplasmatischen Retikulums (ER) überwacht und reguliert, hat dieses Projekt einen zentralen Regulator dieser Anpassungsfähigkeit identifiziert und dessen Wirkweise molekular entschlüsselt. Mit Hilfe eines interdisziplinären Ansatzes, der genetische Screening-Verfahren und molekular-dynamische Simulationen mit der biochemischen Rekonstitution und biophysikalischen Charakterisierung von isolierten Komponenten verbindet, war es uns möglich, den zugrundeliegenden hoch-sensitiven Mechanismus zu entschlüsseln. Dieser Mechanismus, der auf einer Lipid-abhängigen Rotation von Transmembranhelices beruht, erlaubt es einer Zelle den Anteil gesättigter und ungesättigter Lipide im ER zu messen, um die Produktion ungesättigter Fettsäuren anzupassen. Wir konnten somit den ersten, eukaryotischen Mechanismus beschreiben, der den Sättigungsgrad und somit die Membranfluidität des ER reguliert. Unsere Studien belegen, dass eine unzureichende Versorgung mit ungesättigten Lipiden zu zellulärem Stress und dramatischen morphologischen des ER führt. Wir konnten zeigen, dass ein weiteres Sensorprotein, welches die sogenannte unfolded protein response reguliert, durch fehlerhafte Lipidzusammensetzungen der ER Membran direkt aktiviert wird. In vollständigem Einklang mit unserer initialen Hypothese konnten wir ein direktes Zwiegespräch zwischen den Regulatoren der Membranfluidität und den Überwachungssystemen der Proteinfaltung im ER identifizieren und molekular beschreiben. Da dieses Zwiegespräch vermutlich auch in höheren Eukaryoten konserviert ist, untersuchen wir diese und ähnliche Prozesse zurzeit in menschlichen Zellen mit der Hoffnung, völlig neuartige und höher spezialisierte Mechanismen der Membranhomöostase zu entdecken. Da ER-Stress mit einer Vielzahl von Krankheiten wie Typ II Diabetes, Neurodegeneration, und Krebs assoziiert wurde, glauben wir mit der Entdeckung und Beschreibung neuartiger Mechanismen der Membranhomöostase im ER auch neuartige, therapeutische Ansätze zu ermöglichen.
Publications
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