Elucidating the fate of CXCR4+ cell populations in the ischemic heart

• Applicant: Privatdozent Dr. Marc-Michael Zaruba
• Subject Area: Cardiology, Angiology
• Term: from 2012 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 213248637

Experimentelle Forschungsergebnisse belegen eine fundamentale Rolle von SDF-1/CXCR4 Wechselwirkungen im Rahmen kardialer Reparaturmechanismen nach Gewebsischämie. Kürzlich konnten wir zeigen, dass ein Knock-out des Abbauenzyms DPP-IV die Integrität der kardiale SDF-1/CXCR4 Achse bewahrt. Jedoch sind die genauen Wirkmechanismen in Bezug auf Gefäßneubildung, Prävention von programmiertem Zelltod (Apoptose) oder Geweberegenration unzureichend erforscht. In der ersten Zielsetzung des Antrages soll die Rolle von knochenmarkstämmigen und ortständigen CXCR4+ Zellen hinsichtlich o.g. Reparaturprozesse mit Hilfe von CXCR4-EGFP BAC Reportermäusen untersucht werden. Mittels Ko-kulturen mit fetalen Kardiomyozyten sowie mit HUVEC Zellen soll das kardiovaskuläre Differenzierungspotential von CXCR4+ Progenitorzellen untersucht werden. Letztere werden auch hinsichtlich einer CXCR4 vermittelten Signaltransduktion untersucht. Zweitens soll die Rolle einer CXCR4 vermittelten Gefäßneubildung während Gewebsischämie mit Hilfe eines endothelzellspezifischen Knock-out des korrespondierenden CXCR4 Rezeptors untersucht werden. Abschließend soll die direkte Mitbeteiligung von CXCR4+ Zellabkömmlingen bei kardiovaskulären Reparaturmechanismen analysiert werden. Diesbezüglich konnte eine jüngst publizierte Studie zeigen, dass sich Herzmuskelzellen im menschlichen Herzen mit einer geringen Rate von ca. 1% pro Jahr selbst erneuern. Jedoch blieb der zelluläre Ursprung der Herzmuskelerneuerung unklar. Um gezielt der Frage nachzugehen, ob Abkömmlinge CXCR4+ positiver Zellen sich in Endothelzellen, glatte Gefäßmuskelzellen oder Kardiomyozyten differenzieren soll ein direkter ‘fate mapping’ Ansatz unter Zuhilfenahme Cre/lox basierender konditionaler Reporterkonstrukte während Normoxämie und Hypoxämie durchgeführt werden. Die Aufklärung fundamentaler zellulärer und molekularer CXCR4 vermittelter Mechanismen kann bei der Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung der Herzinsuffizienz eine sehr wichtige Rolle spielen.

• DFG Programme: Research Grants
• International Connection: Austria
• Participating Person: Professor Dr. Wolfgang-M. Franz