Strukturelle Grundlagen und physiologische Funktion des Cl-/H+ Gegenaustausches bestimmter CLC Chloridtransportproteine

• Applicant: Professor Dr. Thomas J. Jentsch
• Subject Area: Biochemistry
• Term: from 2006 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 21296567

CLC Proteine sind Cl--Kanäle oder Cl-/H+ Gegenaustauscher, wie erst kürzlich für bakterielle CLCs gezeigt. Wir fanden soeben, dass auch die endosomalen ClC-4 und ClC-5 aus Mammalia Antiporter sind. ClC-5 Mutationen verringern die renale Endozytose und verursachen die Dent¿sche Erkrankung, während der KO von ClC-3 zu Neurodegeneration führt. Es wurde bisher angenommen, dass vesikuläre CLCs Cl--Kanäle sind und durch Neutralisation des Stroms der vesikulären H+-ATPase für die Ansäuerung von Endosomen wichtig sind. Der Befund, dass ClC-4 und -5 (und sicherlich auch ClC-3) Cl-/H+-Austauscher sind, wirft fundamentale Fragen auf: (1) Hat der Cl-/H+-Austausch für die Endosomen eine funktionelle Bedeutung, die über den Ladungsausgleich der H+-Pumpe hinausgeht? (2) Welches sind die strukturellen Determinanten des Unterschieds zwischen Kanälen und Austauschern? Wir wollen (1) durch knock-in Mausmodelle, bei denen wir ClC-3 und -5 durch Punktmutationen in Kanäle verwandeln, beantworten. Punkt (2) werden wir durch biophysikalische Analyse von mutierten CLC Proteinen angehen. Die Fragestellung ist hochrelevant für die Zellbiologie, Krankheiten, und Struktur-Funktion von Ionentransportproteinen.

• DFG Programme: Research Grants