Die intrinisch unstrukturierte N-terminale Domäne des zellulären Prion-Poteins als Integrator von neuroprotektiven und und neurotoxischen Signalwegen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Tatzelt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 211741827

Eine Interaktion des zellulären Prion-Protein (PrPC) mit pathogenen Proteinkonformeren, wie z.B. PrPSc, Aβ und -Synuclein, kann zur Aktivierung neurotoxischer Signalwege führen, ohne das es dabei zur Bildung infektiöser Prionen kommt. Diese Aktivität ist eng verbunden mit einer neuroprotektiven Funktion von PrPC, da beide Signalwege abhängig sind von der unstrukturierten N-terminalen Domäne von PrP (N-PrP). Um neue Einblicke in zugrunde liegende Mechanismen zu erlangen, wollen wir in dem geplanten Forschungsvorhaben neue Liganden identifizieren, die mit N-PrP interagieren und analysieren, wie pathogene Bindungspartner PrPC für neurotoxische Signalwege zweckentfremdet. Darüber hinaus werden wir die Rolle der proteolytische Prozessierung von PrPC bei der Regulation der Aktivität untersuchen und das Interaktom von PrPC unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen im zellulären Kontext analysieren. Abschliessend werden wir die Koevolution der N-terminalen Domäne und neuroprotektiven und neurotoxischen Signalaktivität von PrPC in Tetrapoden untersuchen. Die Versuchsansätze enthalten in vitro Analysen, Säugetier-Zellkultur-Modelle, einschließlich primärer Neurone und Mausmodelle neurodegenerativer Erkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen