Ontogenese und Migrationsverhalten pathogenetisch relevanter dendritischer Zellen und T Zellen im postoperativen Ileus

• Antragsteller: Professor Dr. Daniel Robert Engel
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 211082498

Nach operativen Eingriffen im Abdomen kommt es häufig zu einer Entzündungsreaktion in der glatten Darmmuskulatur, welche eine verminderte Peristaltik bis hin zur Darmparalyse zur Folge hat. Diese schwerwiegende Komplikation, die als postoperativer Ileus (POI) bezeichnet wird, tritt typischerweise innerhalb weniger Stunden auf und umfasst nicht nur den operierten und traumatisierten Abschnitt des Darmes, sondern den gesamten Gastrointestinaltrakt, wobei auch in nicht-traumatisierten Abschnitten eine Entzündungsreaktion nachgewiesen werden kann. Wir konnten kürzlich zeigen, dass es sich hierbei um eine immunvermittelte Komplikation handelt: Dendritische Zellen (DZ) des Darms registrieren das operative Trauma, produzieren Interlerkin-12 und aktivierten somit memory Th1 Zellen (mTh1 Zellen), die mittels Interferon gamma Makrophagen zur Produktion von Mediatoren veranlassen, die glatte Darmmuskelzellen paralysieren. In Fortsetzung dieser Studie wollen wir nun die Rolle der DZ und der Th1 Zellen näher analysieren. Dabei soll 1. der Subtyp und 2. die Ontogenese der residenten und infiltrierenden DZ untersucht werden und 3. die Rolle der Chemokinrezeptoren CCR2 und CX3CR1 in der Wanderung und Besiedlung der DZ in die Muskularis geklärt werden. Weiterhin wollen wir 4. die Rolle von Retinolsäure beim POI untersuchen, welche von DZ im Darm produziert werden und intestinale T Zell-Antworten regulieren. Weiterhin möchten wir die Migration der mTh1 Zellen und die Disseminierung des POI auf nicht manipulierte Bereiche des Darms mechanistisch klären. Dazu soll 5. die Rolle von CCR2 und CX3CR1 und 6. von Retinolsäure in der Aktivierung der mTh1 Zellen geklärt werden. Dann soll 7. Die Rolle der beiden „gut homing receptors“ CCR9 und α4β7 auf den mTh1 Zellen durch Verwendung entsprechender Knockoutmäuse bestimmt werden. Schließlich möchten wir untersuchen, ob CX3CR1 ein diagnostischer Marker für zirkulierende pathogene mTh1 Zellen darstellt. Die Aufklärung der Ontogenese und der Chemokinrezeptor-abhängigen Migration der DZ in die Muskularis, sowie die Aktivierung und Wanderung der mTh1 ist grundlagenwissenschaftlich zum Verständnis mukosaler Immunantworten von Bedeutung und könnte langfristig zur Entwicklung von neuen Therapeutika gegen POI mit geringeren Nebenwirkungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Christian Kurts