Einfluss tumorspezifischer epigenetischer Alteration auf die Platinresistenz bei Eierstockkrebs

• Antragsteller: Dr. Norman Häfner
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210010279

Das Ovarialkarzinom ist aufgrund fehlender Früherkennung und häufiger Resistenzentwicklung, trotz prinzipiell gutem Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie, eine Tumorerkrankung mit schlechter Prognose. Derzeit sind nur klinische Prognosemarker etabliert und keine Prädiktionsmarker bekannt. Das beantragte Fortsetzungsprojekt wird translationale und grundlagenwissenschaftliche Ziele verfolgen. So sollen im klinisch-angewandten Projektteil bereits identifizierte prognostische und prädiktive Methylierungsmarker für Typ-II Ovarialkarzinome weitergehend validiert und Markerkombinationen optimiert werden. Im grundlagenwissenschaftlichen Teil sollen, um ein besseres Verständnis der epigenetisch-deregulierten Gene zu erarbeiten, drei in den Vorarbeiten identifizierte Aspekte funktionell aufgeklärt werden: (1) Worauf beruht die unterschiedliche Wirkung von RUNX3-Proteinisoformen auf die Platinresistenz und auf onkogene Eigenschaften von Zellen? Genomweites Kartieren von Isoform-spezifischen Sequenztargets durch Chromatin-Immunpräzipitation-gekoppelte Next-Generation-Sequenzierung, genomweite Expressionsanalysen und die Identifikation von Protein-Protein-Interaktionspartnern dienen der Aufklärung Isoform-abhängiger Transkriptomzustände und deren Regulation. (2) Durch welchen Mechanismus erhöht, dass durch Hypermethylierung in resistenten Zellen stillgelegte Gen TRIB2 nach Re-Expression die Sensitivität von Zellen für DNA-schädigende Therapeutika und welche DNA-Reparaturmechanismen werden beeinflusst? TRIB2 führt Cisplatin-abhängig zum Anstieg von Platin-DNA-Addukten, G2-M Arrest und Apoptose. Durch die gezielte Stimulation und die Modulation von DNA-Reparaturwegen werden beteiligte Mechanismen aufgeklärt. (3) Tragen Ca2+-assoziierte Signalwege zum Platin-resistenten Phänotyp bei und kann eine pharmakologische Modulation des Ca2+-Fluss die Resistenz verringern? Verschiedene Ca2+-abhängige Proteine wurden in Vorarbeiten als hypermethyliert identifiziert. Generelle Veränderungen des Ca2+-Spiegels während der Behandlung mit Cisplatin bzw. in resistenten Zellen und der Einfluss der Modulation des Ca2+-Flusses auf die Resistenz werden nun untersucht. Außerdem wird im beantragten Projekt gezielt eine Optimierung der verwendeten Modellsysteme verfolgt um die Aussagekraft gewonnener Daten für die klinische in-vivo Situation zu evaluieren. Neben der Aufklärung der molekularen Resistenzmechanismen, sollen im Projekt auch Voraussetzungen geschaffen werden, um Möglichkeiten der Resensitivierung gegenüber Platinverbindungen zu identifizieren und in Zukunft Einfluss auf das langfristige Therapieansprechen nehmen zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Ingo Bernard Runnebaum