Cellular and molecular mechanisms of TNF (tumor necrosis factor-alpha) mediated protection in atopic dermatitis

• Antragstellerin: Professorin Dr. Margitta Worm
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 209252155

Die atopische Dermatitis (AD) stellt eine weit verbreitete entzündliche Hautkrankheit dar. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen bleibt aufgrund der komplexen Natur die zugrundeliegende Pathophysiologie noch immer wenig verstanden. Wir haben entdeckt, dass der Tumor-Nekrose-Faktor-alpha (TNF) trotz seiner pro-inflammatorischen Charakteristika vor einer AD schützen kann. Die modulierende Rolle von TNF ließ sich mit seiner spezifischen Interferenz mit thymic stromal lymphopoietin (TSLP) und Mastzell-(MC)-Hyperplasie assoziieren. Wir spekulierten, dass TSLP und MC miteinander verknüpfte Schlüsselelemente darstellen, die den AD-Schweregrad determinieren, und haben während der ersten Förderperiode solide Beweise dafür gesammelt, dass diese Hypothesen tatsächlich stimmen. Manipulation von TSLP oder MC führten dementsprechend zu einer Hemmung der AD, einem verminderten transepidermalen Wasserverlust und einer Normalisierung epidermaler Gene. Mit dieser Verlängerung streben wir den ultimativen Beweis für diese Verbindungen mittels doppel-transgener Strategien an. Nachdem wir festgestellt haben, dass Sekretionsprodukte der MC eine TSLP-induzierende Aktivität besitzen und dass der Tryptase in diesem Szenario eine essentielle Bedeutung zukommt, wollen wir die Untersuchungen dieses Mechanismus fortführen, inklusive ihrer Überprüfung für die menschliche Haut. Letztlich werden wir die molekularen Deregulationen angehen, die hinter der MC-Hyperplasie stehen. Jüngste Erkenntnisse weisen darauf hin, dass TSLP das Überleben von MC selbst steuern könnte, was eine positive feed-forward Schleife begründen könnte. Nach seinem erfolgreichen Abschluss wird das Projekt eindrucksvolle Einsichten in das molekulare Netzwerk der AD vermitteln und möglicherweise die Basis für stärker zielgerichtete, individualisierte Behandlungsstrategien schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen