Molecular mechanisms of cancer resistance against anti-angiogenic therapy

• Applicant: Professor Dr. Till Acker
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 59021035

Der Einsatz von Inhibitoren des VEGF-Signalwegs zur Anti-Angiogenese ist in klinischen onkologischen Studien gut validiert. Allerdings adaptieren sich Tumore an anti-angiogene Therapiestrategien, so daß die Antitumoreffekte und Überlebensvorteile häufig nur von transienter Natur sind. Neue experimentelle Befunde legen nahe, daß die Induktion von Invasion und Metastasierung wichtige Komponenten dieser evasiven Resistenzantwort sind. Über die funktionellen Mechanismen der anti-angiogenen Resistenz ist bisher wenig bekannt. Unsere Pilotstudien haben die hypoxische Aktivierung des EMT (epithelialmesenchymal transition) Faktors ZEB2 als wichtigen Mechanismus in der Steuerung von Invasion in Gliomen nach Anti-Angiogenese identifiziert. Das Ziel des Projekts ist daher die Aufklärung des molekularen und funktionellen Wechselspiels zwischen Hypoxie Signalwegen und EMT Regulatoren in der Induktion der evasiven Resistenz auf anti-angiogene Tumortherapien. Wir planen die Regulation von ZEB1/2 durch Hypoxie zu untersuchen und die Signalwege aufzuklären, die Hypoxie, ZEB1/2 und Invasion/Metastasierung verbinden. Vor allem werden wir die Rolle von ZEB1/2 und ZEB1/2 regulierter Signalwege in der Induktion von Invasion und Metastasierung nach Anti-Angiogenese in einer Reihe von in vitro und in vivo Tumormodellen untersuchen. Unsere Studien sollen wichtige Einblicke in die Mechanismen der Resistenzentwicklung auf Anti-Angiogenese geben und neue Zielstrukturen identifizieren, um der evasiven Resistenz entgegenzuwirken.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 210: Genetics of Drug Resistance in Cancer
• Participating Person: Dr. Boyan K. Garvalov