Exploring cancer therapies based on p53-reactivating drugs using shRNA barcode screening

• Applicant: Dr. Michael Wanzel
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 59021035

p53 ist unser effizientestes Tumorsuppressorgen, aber in ca. 50% aller Tumorpatienten funktionell durch Mdm2 blockiert. Da das p53-Gen aber unverändert ist, kann p53 durch niedermolekulare Substanzen, die p53 aus der inhibierenden Wechselwirkung mit Mdm2 freisetzen, reaktiviert werden. Mdm2-Inhibitoren sind daher vielversprechende, neue Tumortherapeutika, die derzeit in präklinischen und frühen klinischen Studien getestet werden. Mdm2-Inhibitoren stabilisieren p53 und aktivieren dessen tumorsuppressive Aktivität, die - abhängig von der Substanz und vom Zelltyp - von einem transienten Zellzyklusarrest bis hin zum Zelltod variiert. Dementsprechend kann die Wirkung von Mdm2- Inhibitoren durch genetische Veränderungen in Tumoren, die z.B. abwärts, aufwärts oder parallel zu p53 verlaufende Signalwege betreffen, verändert werden. Wie klinische Studien anderer molekularer Tumortherapeutika gezeigt haben, profitiert oftmals nur ein kleiner Teil der behandelten Tumorpatienten von der Therapie. Es werden daher viele Patienten mit teuren Medikamenten behandelt und Nebenwirkungen ausgesetzt, die davon keinen Überlebensvorteil haben. Es ist folglich nötig, dass Patienten vor der Therapie auf der Basis ihres Tumorgenoms, das maßgeblich die Wirkung der Therapeutika beeinflusst, stratifiziert werden. In diesem Projekt möchten wir daher objektiv und genom-weit durch RNAi Screening-Methoden solche genetischen Faktoren identifizieren, welche die Wirkung einer p53-Reaktivierung durch Mdm2-Inhibitoren modulieren.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 210: Genetics of Drug Resistance in Cancer