The Role of the Unfolded Protein Response in the Pathogenesis of Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy
Final Report Abstract
Die Fuchs Endotheldystrophie (FED) ist eine bilaterale Erkrankung des cornealen Endothels und stellt einen der häufigsten Gründe für corneale Transplantationen in der Westlichen Welt dar. Die FED ist charakterisiert durch die Abnahme der cornealen endothelialen Zelldichte und durch die Verdickung der endothelialen Basalmembran (Descemet Membran) mit Ausbildung von posterioren Auswüchsen (Guttae). Der Funktionsverlust des cornealen Endothels führt zur Dysregulation der cornealen Hydratation und zu cornealem Ödem. Vorausgehenden Studien in humanen Proben fortgeschrittener Erkrankungsstadien haben ergeben, dass es bei der FED zur endothelialen Aktivierung der Unfolded Protein Response (UPR) kommt. Die UPR ist eine zelluläre Stress-Antwort auf die Akkumulation von entfalteten oder falsch gefalteten Proteinen im Endoplasmatischen Retikulum (ER) und kann bei anhaltendem ER-Stress zur Apoptoseinduktion führen. Die erste Punktmutation, die mit der familiären FED assoziiert wurde, verursacht einen Austausch von Glutamin durch Lysin an Aminosäureposition 455 (Q455K) im alpha-2- Kollagen VIII (COL8A2)-Gen. Anhand eines Col8a2Q455K mutanten Mausmodells konnte gezeigt werden, dass die Q455K Substitution im Col8a2 Gen ausreicht, um einen FED- Phänotyp hervorzurufen. Es zeigte sich im vorliegenden Projekt zudem, dass es in Mäusen, die Träger dieser Mutation sind, bereits zur frühen endothelialen Aktivierung der UPR und endothelialen Apoptose kommt. Es fand sich keine erhöhte Sensitivität für externe UPR-Induktion in cornealen Endothelzellen der Mutationsträger. In weitergehenden Expressionsanalysen konnten wir darüber hinaus zeigen, dass andere Pathomechanismen bei der humanen FED eine Rolle spielen. Hierzu zählen prämature zelluläre Seneszenz und die verminderte Expression spezifischer microRNAs (insbesondere verminderte Expression der miR-29 Familie). Die Ergebnisse bieten einen Ansatz für die weitergehende Untersuchung der Pathogenese der FED und für die zukünftige Entwicklung von konservativen Therapieansätzen.
Publications
- An alpha 2 collagen VIII transgenic knock-in mouse model of Fuchs endothelial corneal dystrophy shows early endothelial cell unfolded protein response and apoptosis. Hum Mol Genet. 2012 Jan 15;21(2):384-93. Epub 2011 Oct 14
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(See online at https://doi.org/10.1167/iovs.12-10898) - Tissue Microarray Analysis of Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors p21 and p16 in Fuchs Dystrophy Cornea. 2013 Apr;32(4):473-8
Matthaei M, Lackner EM, Meng H, Hicks JL, Meeker AK, Eberhart CG, Jun AS
(See online at https://doi.org/10.1097/ICO.0b013e31826f324e)
