Rolle von embryonalen Muskelvorläuferzellen bei der Entstehung von Rhabdomyosarkomen

• Applicant: Professorin Dr. Heidi Hahn
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2012 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 206117176

Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern. Die Identifizierung der Urspungszelle dieses Tumors wird zum besseren Verständnis der RMS-Pathogenese beitragen und einen enormen Impact auf entsprechende Therapien haben. Der embryonale RMS-Subtyp (ERMS) kann durch abnormales Hedgehog (Hh)-Signaling, z.B. durch Mutationen im Hh-Rezeptor Patched (Ptch), hervorgerufen werden. In konditionellen Ptch flox/+ Mäusen entstehen ERMS aus einer Zellpopulation, die i) im Embryonalstadium E9.5, nicht aber im Stadium E13.5, vorhanden ist, ii) noch keine stabile Muskelzellidentität erlangt hat und iii) die Möglichkeit zum Silencing des verbleibenden Wildtyp Ptch Allels besitzt. Diese Zellpopulation soll charakterisiert werden. Hierzu wird Ptch mit Hilfe der Cre-Treiber T(s)-Cre, MSD-Cre bzw. Pax3-Cre in Ptch flox/+ Mäusen mutiert und die ERMS-Inzidenz analysiert. Die genannten Treiber sind in mesodermalen, paraxial-mesodermalen bzw. präsomitischen Zellpopulationen vor Ausprägung einer stabilen Muskelzellidentität in E9.5 aktiv. Pluripotente P19 Zellen, die sich zu Skelettmuskelzellen differenzieren lassen, dienen als Modellsystem für tumorigene Effekte der Ptch Defizienz in unterschiedlichen Phasen der Muskeldifferenzierung. Zudem sollen „epigenetische“ Vorgänge im Allgemeinen und speziell am Ptch-Lokus in den Embryonalstadien E9.5 (suszeptibel für ERMS) und E13.5 (nicht suszeptibel für ERMS) untersucht und verglichen werden. Auch werden diese Vorgänge in E9.5 alten Embryonen medikamentös moduliert und der Einfluss auf die Ptch-assoziierte ERMS-Inzidenz untersucht.

• DFG Programme: Research Grants