Die Bedeutung des Sodium-dependent Organic Anion Transporters (SOAT) für den Steroidsulfattransport in der Plazenta und die Pathogenese hormonabhängiger Mammakarzinome
Final Report Abstract
Der Sodium-dependent Organic Anion Transporter (SOAT) ist ein neuer Transporter der SLC10-Transporterfamilie. SOAT transportiert die sulfatierten Steroide Östron-3-sulfat und Dehydroepiandrosteronsulfat, welche als biologisch/hormonell inaktive Steroidkonjugate im Plasma zirkulieren. Transporter für Steroidsulfate sind entscheidend für deren gewebsspezifische Aufnahme verantwortlich und spielen damit nicht nur eine wichtige physiologische Rolle in der Synthese von Östrogenen in der menschlichen Plazenta, sondern auch von Östrogenen und Androgenen in anderen peripheren Geweben. Pathophysiologisch sind sulfatierte Steroidhormone für die Proliferation hormonabhängiger Mammakarzinome von Bedeutung. Diese können nach ihrer Carrier-vermittelten Aufnahme intrazellulär in hormonell wirksame Östrogene umgewandelt und so über eine Aktivierung von Östrogenrezeptoren die Proliferation des Tumorgewebes stimulieren. Im Rahmen dieses Forschungsprojektes wurde gezeigt, dass der Steroidsulfat-Transporter SOAT hoch in Mammkarzinomgewebe exprimiert wird. In der Mammakarzinomzelllinie T47D, welche als in vitro Modell hormonabhängiger Mammakarzinome etabliert ist, stimuliert die Expression von SOAT die Proliferation unter Inkubation mit Östron-3-sulfat in physiologisch relevanten Konzentrationen. Dieser proliferative Effekt kann blockiert werden durch (I) Tamoxifen (Blockade des Östrogenrezeptors), (II) STX64 (blockiert die Spaltung des biologisch inaktiven Östron-3-sulfat zu dem biologisch aktiven Östron durch die Steroidsulfatase) sowie (III) Blockade des SOAT durch eine Substanz (4-Sulfooxymethylpyren) mit hoch affiner Hemmwirkung auf den SOAT-vermittelten Östron-3-sulfat-Transport. Damit konnte SOAT im Rahmen dieses Forschungsprojektes als neues mögliches Drug Target einer antiproliferativen Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome etabliert werden. In einem, Fortsetzungsprojekt soll eine 3D QSAR-Pharmakophore für SOAT entwickelt werden, auf deren Grundlage in Zukunft pharmakologisch und klinisch einsetzbare Inhibitoren des SOAT entwickelt werden sollen. Diese könnten in Zukunft Östrogenrezeptor-Blocker und Inhibitoren der Steroidsulfatase in der Therapie hormonabhängiger Mammakarzinome ergänzen.
Publications
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