Dissektion der Rolle von CIC-5 und anderen vesikulären CLCs bei der renalen Endozytose und tubulären Transportprozessen

Final Report Abstract

Mit Hilfe vieler Mausmodelle haben wir gründlich die Abhängigkeit der apikalen Endozytose des proximalen Tubulus von CLC Proton-Anionenaustauschern untersucht. Nur ClC-5 beeinflusst diesen Prozess, während ClC-3 und -4, auch auf dem Hintergrund des ClC-5 KOs, keinen Einfluss auf die Endozytose haben. Obwohl in vitro Daten eine Rolle von PY-Motiv abhängiger Ubiquitinierung von ClC-5 zeigten, konnte in vivo keine Rolle dieses Prozesses gefunden werden. ClC-7 ist wichtig für die lysosomale Proteindegradation, aber die Vergrösserung lysosomaler Vesikel ist unabhängig vom Defekt im Proteinabbau. Der Cl-/H+- Gegenaustausch von ClC-7 kann funktionell nicht durch eine Chloridleitfähigkeit ersetzt werden. Wir haben somit wesentliche Zielsetzungen unseres Antrages erreicht und in sehr guten Journalen publiziert.

Publications

• (2009). Lysosomal degradation of endocytosed protein depends on the chloride transport protein ClC-7. FASEB J. 23: 4056-4068
  Wartosch L., Fuhrmann J.C., Schweizer M., Stauber T., Jentsch T.J.
  
• (2010). Endosomal chloride-proton exchange rather than chloride conductance is crucial for renal endocytosis. Science 328: 1398-1401
  Novarino G., Weinert S., Rickheit G., Jentsch T.J.
  
• (2010). Role of ClC-5 in renal endocytosis is unique among CLC exchangers and does not require PY-motif-dependent ubiquitylation. J. Biol. Chem. 285: 17595-17603
  Rickheit G., Wartosch L., Schaffer S., Stobrawa S.M., Novarino G., Weinert S., Jentsch T.J.