Untersuchung und Charakterisierung der Bedeutung des Hitzeschockproteins (Hsp) 27 für die epitheliale-mesenchym ale Transition (EMT) von Tumorzellen bei der Progression und Metastasierung des Prostatakarzinoms.

• Applicant: Dr. Wolfgang Jäger
• Subject Area: Reproductive Medicine, Urology
• Term: from 2011 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 201647741

Meine Aufgabe wird es sein, diejenigen Mechanismen zu untersuchen, mit Hilfe derer Hsp 27 modulierend auf die EMT einwirkt und so beim Prostatakarzinom eine Tumorprogression und Metastasierung vermittelt. Die Expression von Hsp 27, einem durch Stress aktivierten zytoprotektiven Chaperon, wird beim Prostatakarzinom nach Kastration und Chemotherapie hochreguliert und ist mit einer schlechten Krankheitsprognose assoziiert. In den letzten Jahren wurden bereits mehrere Mechanismen beschrieben, auf welche Weise Hsp 27 sowohl Androgen-abhängig als auch unabhängig die transkriptionelle Aktivität des Androgenrezeptors erhöhen und somit ein Kastrationsunabhängiges Fortschreiten der Tumorerkrankung ermöglichen kann. Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass das Hsp 27 in mesenchymal-differenzierten (z.B. PC-3) Prostatakarzinomzelllinien im Vergleich zu epithelial-differenzierten (z.B. LNCaP) vermehrt exprimiert wird und mit einem erhöhten Spiegel an Markern der EMT (N-Cadherin, Slug, Twist, Vimentin, TGF-β und Zeb-1) assoziiert ist. Wir folgern daraus, dass Hsp 27 in Tumorzellen verschiedene Signalkaskaden moduliert, welche schließlich zur Ausbildung eines mesenchymalen Phänotyps der Tumorzellen führen. Der mesenchymale Phänotyp wiederum verfügt dann über ein gesteigertes onkogenes Potential. Ein plausibler Zusammenhang zwischen der Expression von Hsp 27 und Markern der EMT konnte bereits gezeigt werden, indem Prostatakarzinomzellen der Zelllinie LNCaP durch den Lentivirus pHR mit Hsp 27 transfiziert wurden und dann Marker der EMT vermehrt exprimierten (N-Cadherin, Slug, Vimentin, Zeb-1 und pGSK-3β). Obwohl viele der zuvor beschriebenen Beobachtungen eindeutig auf eine durch Hsp 27 induzierte EMT und letztendliche Förderung der Zellmotilität und -invasivität hinweisen, bleiben die genauen Mechanismen, mit denen Hsp 27 auf die epitheliale-mesenchymale Transition (EMT) von Prostatakarzinomzellen sowie deren Progression und Metastasierung Einfluss nimmt, weitestgehend unklar. Folglich sollen in dem vorgestellten Forschungsvorhaben die genauen molekularen Mechanismen der Induktion der EMT durch Hsp 27 mit Hilfe mehrerer in vitro- und in vivo- Modelle aufgedeckt werden, um die Bedeutung des Hsp 27 als ein künftiges spezifisches target in der Behandlung des kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinoms zu evaluieren.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Canada
• Host: Professor Dr. Martin Gleave