Entwicklung funktionaler Photosäuren auf Grundlage anellierter Chinoliziniumderivate
Final Report Abstract
In diesem Projekt wurden Hydroxychinoliziniumionen (HCI) als neue Klasse von solvatochromen Photosäuren vorgestellt, und deren Anwendungspotenzial als Chemosensoren und als pH-abhängige, photocytotoxische DNA-Liganden wurde demonstriert. Auf Grundlage von detaillierten photometrischen und fluorimetrischen Analysen und unterstützt durch theoretische Rechnungen wurde gezeigt, dass HCI die charakteristischen Merkmale von Photosäuren aufweisen. Die experimentellen und theoretischen Daten weisen auf einen ausgeprägten Ladungstransfer im angeregten Zustand hin, der zu einer deutlichen Stabilisierung der deprotonierten Form führt und damit die hohe Photoacidität (pKa* < 1) verursacht. Darüber hinaus wurde exemplarisch für das 3-Hydroxy[1,2-b]naphthochinolizinium gezeigt, dass die Acidität dieser Photosäure im Grundzustand und auch im angeregten Zustand durch Assoziation mit Cucurbit[7]uril um etwa drei Einheiten erhöht wird (pKa* = 3), d.h. dass durch geeignete Wirt-Gast-Wechselwirkungen ein größerer Bereich von pKa*-Werten abgedeckt werden kann. Die Kombination der photoaciden Eigenschaften der HCI mit den besonderen Solvens-Solut- Wechselwirkungen der angeregten Photosäure und ihrer konjugierte Base führt in einigen Derivaten zu einer ausgeprägten Fluorosolvatochromie, die sich besonders durch eine große bathochrome Verschiebung der Emissionsmaxima in protisch-polaren Lösungsmitteln äußert. Diese Eigenschaft kann für den Aufbau von Chemosensoren genutzt werden. Beispielsweise sind HCI geeignet, um den Wassergehalt in organischen Lösungsmitteln fluorimetrisch zu ermitteln. Darüber hinaus kann die ausgeprägte Solvatochromie für die selektive ratiometrische Detektion von H2O2 genutzt werden. Dazu wurden blau fluoreszierende Boronochinoliziniumderivate, die keine solvatochromen Eigenschaften haben, durch selektive Reaktion mit H2O2 quantitativ in die deutlich rotverschoben emittierenden HCI überführt. Es wurde weiterhin belegt, dass diese Reaktion genutzt werden kann, um die pharmakologisch stimulierte Bildung von intrazellulärem H2O2 fluorimetrisch zu verfolgen. Es wurde ebenfalls gezeigt, dass HCI an DNA binden und dass diese Eigenschaft aufgrund der Acidität der Hydroxyfunktion pH-abhängig ist. Mit verschiedenen spektroskopischen Methoden wurde belegt, dass diese Verbindungen bei pH = 6 mit hoher Affinität (Kb ≈ 10^5 M^–1) in DNA intercalieren. Bei pH = 7 und 8 liegen die Verbindungen hingegen weitestgehend in der ladungsneutralen, deprotonierten Form vor, die nur noch schwach an DNA bindet. Der Wechsel der DNA-Affinität dieser Liganden findet bei pH-Änderungen statt, die auch physiologisch relevant sind, so dass diese Liganden genutzt werden können, um selektiv DNA in Gewebe mit niedrigem pH-Wert, z.B. Krebszellen, zu binden. Interessanterweise zeigen diese Verbindungen jedoch nur sehr schwache cytotoxische Aktivität. Im Gegensatz dazu wurde bedingt durch die Photoaktivität der Hydroxychinoliziniumderivate unter Bestrahlung eine signifikante Verringerung der Zellviabilität beobachtet, die insbesondere gegenüber Krebszellen sehr ausgeprägt ist. Damit weisen diese Verbindungen wesentliche Kriterien von Wirkstoffen für die photodynamische Therapie auf, nämlich einen großen Unterschied zwischen Cytotoxizität und Photocytotoxizität sowie eine deutlich erhöhte Aktivität gegenüber Krebszellen.
Publications
- Chem. Comm. 2014, 50, 8242–8245. Selective Ratiometric Detection of H2O2 in Water and in Living Cells with Boronobenzo[b]quinolizinium Derivatives
R. Bortolozzi, S. von Gradowski, H. Ihmels, K. Schäfer, G. Viola
(See online at https://doi.org/10.1039/c4cc02283a)
