Calcium channels and Cardiac Function

• Applicant: Professor Dr. Franz Hofmann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 200641013

Die normale Herzfunktion wird durch viele Gene gesteuert, wobei unter anderen dem L-Typ Kalziumkanal (Cav1.2) eine besondere Rolle zufällt. Spannungs-abhängige Öffnung des Cav1.2 initiiert die Herzkontraktion. Die Schließung des Kanals wird sowohl durch das einströmende Kalzium (calcium-dependent inactivation, CDI) als auch durch die Membranspannung (voltage-dependent inactivation, VDI) bewirkt. Öffnung und Schließung dieses Kanals wird zusätzlich durch Phosphorylierung der α1 Untereinheit (Cav1.2) oder der β Untereinheit (Cavβ2a) moduliert. Zusätzlich ermöglicht eine CaM Kinase II (CaM KII) abhängige Phosphorylierung der Untereinheiten die Fazilitierung des Kanals. Wir haben Mauslinien hergestellt, bei denen jeweils eine bestimmte Aminosäure der α1 oder β Untereinheit mutiert wurde. Wir haben Aminosäuren mutiert, von denen angenommen wird, dass ihre Modifikation den positive inotropen Effekt der cAMP kinase (S1928 von Cav1.2; S479 und S480 von Cavβ2a), die Fazilitierung des Kanals (S1512 und S1570 von Cav1.2, VDF) und CDI (I1624 von Cav1.2) bewirkt. Untersuchung der S1928A Mauslinie zeigte, dass die Phosphorylierung dieser Aminosäure für den positiv inotropen Effekt unwichtig ist, wohingegen durch die Mutation von S1512A/S1570A die CaM KII abhängige Fazilitierung des Ca2+ Kanals stark vermindert wurde. Die Herz-spezifische Analyse weiterer Mauslinien (Cavβ2aP449STOP and Cav1.2I1624E) wird uns zeigen, ob durch die Deletion der Phosphorylierungsstellen in der β2a Untereinheit der positiv inotrope Effekt aufgehoben ist. Ebenso sollte durch die Mutation des IQ Motivs die CDI am Herzen verhindert sein. Diese Untersuchungen werden zeigen, ob die postulierten Modifikationen einzelner Aminosäuren wirklich die Funktion des Ca2+ Kanals und damit die Herzfunktion in vivo beeinflussen!

• DFG Programme: Research Grants