Während grosse Mengen an reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die nach einer langandauernden Ischämie (I) in der Reperfusion (R) gebildet werden, zur irreversiblen Zellschädigung beitragen, sind die während kurzer (konditionierender) Phasen von I/R entstehenden geringen ROS-Mengen zentrale Signalelemente der endogenen Kardioprotektion. ROS werden hauptsächlich über die Atmungsketten-Komplexe I und III in den Mitochondrien gebildet. Auch die mitochondrialen Proteine p66Shc sowie Monoamino- Oxidasen (MAO) tragen zur ROS-Produktion und zur Zellschädigung nach I/R bei. So reduziert die Inhibierung der MAO die Infarktgröße nach I/R. Zur ROS-Produktion muss p66Shc vom Zytosol in den intermembranären Spalt der Mitochondrien transloziert werden. Wie genau und wann die Translokation von p66Shc in die Mitochondrien bei I/R erfolgt ist unklar und soll in isolierten Mitochondrien und Herzmuskelzellen von Mäusen analysiert werden. Die Bedeutung der p66Shc-vermittelten ROS-Produktion für die Infarktgröße soll in Wildtyp und p66Shc-defizienten Mäuse ohne (schädigende ROS-Wirkung) oder mit (protektive ROS-Wirkung) endogener Protektion charakterisiert werden. Weiterhin sollen mögliche Interaktionen von p66Shc mit MAO analysiert werden. Eine erhöhte ROS-Produktion erleichtert die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitionspore (MPTP), wodurch die Mitochondrienintegrität und nachfolgend die zelluläre (Nekrose/Apoptose) Integrität verloren geht. Die Öffnung der MPTP wird von Cyclophilin D (CypD) reguliert und die Aktivität von CypD ist wiederum vom Redox-Status des Proteins abhängig. Ob die p66Shcvermittelte ROS-Produktion die MPTP-Öffnung über Modifizierung des Redox-Status von CypD reguliert, soll die Infarktgröße nach I/R in Mäusen, die sowohl für p66Shc als auch für CypD defizient sind, untersucht werden.
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