Arf6-Aktivierung durch BRAG-Proteine: synaptische Regulation und Rolle bei mentaler Retardierung

• Applicant: Dr. Hans-Christian Kornau
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 196372141

Die Proteine BRAG1-3 bilden eine Familie von Guaninnukleotid-Austauschfaktoren (GEFs) für die kleine GTPase Arf6, die Endozytosevorgänge und strukturelle Änderungen an der synaptischen Plasmamembran regulieren. Mutationen im Gen für BRAG1 wurden als Ursachen für nichtsyndromale mentale Retardierung identifiziert. Wir konnten zeigen, dass BRAG2-vermittelte Arf6- Aktivierung direkt von AMPA-Rezeptoren stimuliert wird und für Langzeitdepression im Hippokampus essentiell ist. Über welche Signalwege die katalytische Aktivität von BRAG1 und BRAG3 gesteuert wird, ist bisher nicht bekannt.Mit molekularen Untersuchungen der Arf6-GEFs BRAG1-3 soll das vorliegende Projekt grundlegend zum Verständnis der Ursachen für mentale Retardierung beitragen. Wesentliche Ziele bestehen darin, Determinanten für die Stimulierung von BRAG1 und BRAG3 zu identifizieren und ihre synaptischen Funktionen zu ermitteln. Darüber hinaus soll die Expression der BRAG-Proteine im Mausmodell für das Fragile-X-Syndrom analysiert werden. Schließlich sollen die Auswirkungen einer gezielt verminderten synaptischen Arf6-Aktivität auf die dendritische Morphologie kortikaler Neuronen in der Maus aufgedeckt werden.

• DFG Programme: Research Grants