Die Bedeutung der Tumor-Stammzellen für die einzelnen Schritte der Gehirnmetastasierung
Final Report Abstract
In diesem Projekt sollte die Rolle der "Tumorstammzellen" für die einzelnen Schritte der Hirnmetastasierung charakterisiert werden. Während sich die beabsichtigten Methoden zur Identifizierung dieser womöglich wichtigen Subpopulation von Tumorzellen zunächst schwierig gestalteten, gelang durch Anwendung einer nicht vorhergesehenen Methode eine Markierung der Subpopulation von Tumorzellen, aus denen sich der spätere Anteil erfolgreich hirnmetastasierender Tumorzellen speiste. Diese Subpopulation zeigt in vitro eine niedrige Zellteilungsaktivität, und hohe Positivität für in vivo-Marker für zelluläre Stammzelleigenschaften. Diese Zellen machten nur einen kleinen Teil der ursprünglichen Tumorzellpopulation aus, waren aber in jedem einzelnen, obligaten Schritt der Hirnmetastasierung erfolgreicher als der Rest der Tumorzellen. Schlußendlich bildeten nur diese eigentlich langsam-teilenden Tumorzellen erfolgreich Makrometastasen im Gehirn. Hierdurch ergab sich die neue Möglichkeit, über Genexpressionsvergleiche diese Zell-Subpopulation bereits in vitro extensiv zu charakterisieren. Dadurch entdeckten wir ein Protein, das in den Hirnmetastasen-initiierenden Tumorzellen besonders hoch exprimiert war, und dessen genetische Hemmung dann auch konsequenterweise zu einem Erlöschen der Fähigkeit zur Hirnmetastasierung führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit geben neue Einblicke in die Bedeutung von präexistenten Tumorzellsubpopulationen für die Initiierung von distanten Metastasen. Weiterhin wird eine neuartige Methode (in vivo-Zweiphotonenmikroskopie von Subpopulationen hirnmetastasierender Zellen) etabliert und vorstellt, die bisher unmögliche Einblicke in diese Prozesse erlaubt. Schließlich konnten bereits durch diesen Ansatz neue Faktoren identifiziert werden, die essentiell für die Hirnmetastasierung auch anderer Tumore sein könnten. Diese Informationen sind von großer Relevanz für eine verbesserte Prävention und ggf. auch Therapie von Hirnmetastasen. Darüber hinaus wurden in diesem Projekt wichtige Erkenntnisse und methodische Neuerungen zur dynamischen Untersuchung der Tumorzellheterogenität im Gehirn erarbeitet.
Publications
- Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature 528, 93-98, (2015)
Osswald, M., Jung, E., Sahm, F., Solecki, G., Venkataramani, V., Blaes, J., Weil, S., Horstmann, H., Wiestler, B., Syed, M., Huang, L., Ratliff, M., Karimian Jazi, K., Kurz, F. T., Schmenger, T., Lemke, D., Gommel, M., Pauli, M., Liao, Y., Haring, P., Pusch, S., Herl, V., Steinhauser, C., Krunic, D., Jarahian, M., Miletic, H., Berghoff, A. S., Griesbeck, O., Kalamakis, G., Garaschuk, O., Preusser, M., Weiss, S., Liu, H., Heiland, S., Platten, M., Huber, P. E., Kuner, T., von Deimling, A., Wick, W. & Winkler, F.
(See online at https://doi.org/10.1038/nature16071)
