Investigation of caspase-8 regulation and function in the development of colorectal cancer
Final Report Abstract
Unsere Daten zeigen neue Erkenntnisse hinsichtlich der Regulation von Zelltod und -proliferation im intestinalen Epithel und fokussierten sich v.a. auf die Rolle und Regulation der beiden wichtigen Zelltodregulatoren Caspase-8 und RIP3. Im ersten Schritt unserer Untersuchungen konnten wir zeigen, dass die Induktion von nekroptotischem Zelltod in intestinalen Tumoren, die durch eine Caspase-8 Mutation charakterisiert waren, einen deutlichen Rückgang des Tumorwachstums und eine Reduktion der Tumormasse auslöste. Hierbei könnte es sich um Schlüsselergebnisse für die Therapie bestimmter Patientengruppen mit colorektalen Karzinomen handeln, denn auch in diesen Patienten konnte eine Inaktivierung der Caspase-8 nachgewiesen werden. Da es sich bei den hier verwendeten SMAC-Mimetika um Medikamente handelt, die bereits in Patienten getestet wurden, stellen SMAC-Mimetika möglicherweise eine neue Therapieform für bestimmte Arten der colorektalen Karzinome dar. Unsere Daten zeigen somit auch eine essentielle Rolle für die Regulation von Caspase-8 und RIP3 für die Behandlung von colorektalen Karzinomen. Der zweite Teil unserer Analysen brachte neue Einblicke für das Verständnis der Regulation von epithelialem Zelltod durch Pathogene im Darm und zeigte, dass virale Proteine einen erheblichen Einfluss auf die Zelltodregulation im intestinalen Epithel ausüben können. Durch das virale FLIP Protein wurde im Darm nicht-apoptotischer Zelltod ausgelöst, der zu einer chronischen intestinalen Entzündung und spontaner Tumorentwicklung führte. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass weitere Studien benötigt werden, um potentiell interagierende virale und bakterielle Faktoren im Darm zu identifizieren und dadurch mögliche neue Therapieziele in Patienten mit Darmtumoren und Darmentzündung und dysreguliertem Zelltod zu finden. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass es sich bei dem Apoptose-Inhibitor Survivin möglicherweise nicht um ein geeignetes Zielprotein für therapeutische Strategien handelte. Eine erhöhte Expression von Survivin wurde zwar mit einer verschlechterten Prognose bei Patienten mit colorektalen Karzinomen gefunden. Ein Knockout von Survivin im Darmepithel hat jedoch sowohl während der Embryonalentwicklung, als auch in adulten Tieren einen dramatischen Einfluss auf die Darmhomöostase. Durch den Knockout von Survivin wurde Zelltod, sowie DNA-Schäden ausgelöst, was eher negative Folgen einer Reduktion des Survivin-Proteins als therapeutische Maßnahme zur Behandlung colorektaler Karzinome unterstreicht. Zusammenfassend zeigen unsere Daten mögliche neue therapeutische Strategien für die Behandlung colorektaler Karzinome auf, verdeutlichen aber auch, dass weitere Untersuchungen nötig sind, um den Einfluss möglicher Drug targets auf die Zelltodregulation im intestinalen Epithel zu prüfen.
Publications
- Loss of Survivin in intestinal epithelial progenitor cells leads to mitotic catastrophe and breakdown of gut immune homeostasis. Cell Rep. 2016. 14(5):1062-73
Martini E., N. Wittkopf, C. Günther, H. Okada, A. Watson, E. Podstawa, I. Backert, M.F. Neurath, C. Becker
(See online at https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.010) - Survivin is a guardian of the intestinal stem cell niche and its expression is regulated by TGF-β. Cell Cycle. 2016. Oct 7:1-7
Martini E., E. Schneider, C. Neufert, M.F. Neurath, C. Becker
(See online at https://doi.org/10.1080/15384101.2016.1231286) - Regression of apoptosis-resistant colorectal tumors by induction of necroptosis in mice. J Exp Med. 2017. 214(6):1655-1662
He G.-W., Günther C., Thonn V., Yu Y.-Q., Martini E., Buchen B., Neurath M.F., Stürzl M., Becker C.
(See online at https://doi.org/10.1084/jem.20160442) - Chronic intestinal inflammation in mice expressing viral Flip in epithelial cells. Mucosal Immunol. 2018. 11(6):1621-1629
Ruder B, Murtadak V, Stürzl M, Wirtz S, Distler U, Tenzer S, Mahapatro M, Greten FR, Hu Y, Neurath MF, Cesarman E, Ballon G, Günther C, Becker C
(See online at https://doi.org/10.1038/s41385-018-0068-6) - Tumour Necrosis Factor Alpha in Intestinal Homeostasis and Gut Related Diseases. Int J Mol Sci. 2019. 20(8)
Ruder B., R. Atreya, C. Becker
(See online at https://doi.org/10.3390/ijms20081887)
