Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren in Endothelzellen der Niere: spezifische Funktionen in Physiologie und Pathophysiologie in vivo

• Applicant: Privatdozent Dr. Alexander Weidemann
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2011 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 195532465

Hypoxie-induzierbare Transkriptionsfaktoren (HIF) sind zentrale Regulatoren der Gewebsantwort auf verminderte Sauerstoffkonzentrationen (Hypoxie). HIF reguliert über die Expression von Zielgenen diverse Aspekte der metabolischen Adaptation, der Angiogenese und der Erythropoiese. Damit fördert HIF direkt das zelluläre Überleben bei ischämischen Erkrankungen wie auch in Tumoren. In der Niere sind für HIF je nach experimentellem Kontext günstige protektive, aber auch ungünstige profibrotische Eigenschaften beschrieben. Welche Rolle dabei das HIF-System in den einzelnen Zellkompartimenten der Niere spielt und welche der beiden HIF-Isoformen (HIF-1 oder HIF-2) jeweils relevant ist, ist nur unzureichend untersucht. Das Verständnis der zellspezifischen physiologischen und pathophysiologischen Funktionen von HIF in vivo ist jedoch für die Entwicklung möglicher Strategien einer therapeutischen Beeinflussung von außerordentlicher Bedeutung. Endothelzellen in der Niere sind am Aufbau der Glomeruli beteiligt, regulieren den Gefäßtonus, die Gefäßpermeabilität sowie die Adhäsion von Entzündungszellen. Die endotheliale Dysfunktion ist ein wesentlicher pathogenetischer Bestandteil des akuten und auch des chronischen Nierenversagens. Ziel dieses Antrags ist es, durch die spezifische Deletion beider HIFα- Isoformen (HIF-1α und HIF-2α) in Endothelzellen der Maus den Beitrag von endothelialem HIF bei der Entstehung und der Progression von akuten und chronischen Nierenschädigungen sowie bei direkten Endothelschädigungen in vivo zu analysieren. Die phänotypische Analyse zusammen mit komplementären Untersuchungen in vitro an primärem und stabilen glomerulären Endothelzelllinien soll klären, in welchem Ausmaß HIF die Endothelzellphysiologie und - pathologie in der Niere mitbestimmt. Diese Erkenntnisse werden über spezifisch renale Endothelzellfunktionen hinausgehen und zu einem besseren Verständnis der Rolle von HIF in Endothelzellen allgemein beitragen.

• DFG Programme: Research Grants