The immunological role of IRA B cells in the immunosuppressive phase of sepsis

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Weber
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 195327826

Sepsis aktiviert das angeborene und erworbene Immunsystem. Es erfolgt in zwei Phasen, der initialen hyper-inflammatorischen und zweiten, immunsuppressiven Phase. In dem laufenden Projekt WE 4892/1 konnte eine bisher unbekannte Wächterzelle mit dem Namen innate response activator (IRA) B Zelle beschrieben werden, die das angeborene Immunsystem für das effektive Beseitigen von Bakterien alarmiert. IRA B Zellen haben einen neuartigen Phenotyp, erkennen Bakterien mittels TLR4-MyD88, entstehen und unterscheiden sich von B1a Zellen, benötigen BAFFR, haften VLA-4- und LFA-1-abhängig an Gewebe an, und produzieren 80% des GM-CSF der Milz. Spezifisches Ausschalten von IRA B Zellen vermindert die Fähigkeit zur Beseitigung von Bakterien, verursacht einen Zytokinsturm und führt zu septischem Schock. Die Ergebnisse lassen auf eine positive Wirkung von IRA B Zellen während der ersten Phase der Sepsis schliessen, aber deren Funktion in der zweiten Phase der Sepsis ist noch unbekannt. Vorläufige Daten lassen vermuten, dass GM-CSF die extra-medulläre Hämatopoiese in der Milz, in der IRA B Zellen typischerweise vorhanden sind, positiv beeinflusst. Meine Hypothese ist, dass IRA B Zellen die Generierung von immunsuppressiven Zellen der Milz während der zweiten Phase der Sepsis fördert. In dem beschriebenen Projekt werde ich als Erstes IRA B Zellen depletierte, gemischt chimäre Mäuse in einem neu beschriebenen Model zur Untersuchung der immunsuppressiven Phase der Sepsis phenotypisieren. Mittels FACS-Analysen, Zell-Funktionsexperimenten und histologischen als auch intra-vital mikroskopischen Untersuchungen soll die extra-medulläre Nische der Milz während der immunsuppressiven Phase in dem zweiten Teil des Projekts analysiert werden. In Kooperation mit der Klinik für Chirurgie des Massachusetts General Hospital ist das dritte Ziel dieses Projektes die Charakterisierung von IRA B Zellen in Menschen mittels RT-PCR-Expressionsanalysen für GM-CSF und Apoptosemarkern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Filip Swirski, Ph.D.