Kombiniertes SPECT/CT für die Tierbildgebung
Final Report Abstract
Translationale molekulare Bildgebung der Entzündungsreaktion nach akutem Myokardinfarkt als Schlüssel zur Regeneration: Zelluläre und molekulare therapeutische Strategien zur Unterstützung der Wundheilung und Regeneration nach Myokardinfarkt treten immer mehr in den Vordergrund des wissenschaftlichen Interesses. Die frühe Phase nach Myokardinfarkt, in der nach Gewebsschädigung und Reperfusion noch eine ausgedehnte Entzündungsreaktion vorliegt, gilt als eine wesentliche Determinante für die spätere Entwicklung der linksventrikulären Funktion. Aus zunehmender Spezifität neuer Therapien ergibt sich auch ein gesteigerter Bedarf an spezifischer Diagnostik. Molekulare und zelluläre Therapien zur Förderung der Wundheilung nach Myokardinfarkt werden in diesem Zusammenhang durch bildgebende Tests optimiert, indem Zeitpunkt der Behandlung, regionales Ziel der Behandlung, geeignete Patienten für eine Behandlung sowie Effektivität der Behandlung erfasst werden. Zusammenfassend haben die präklinischen Arbeiten zur Etablierung eines robusten, auf dem Stoffwechselmarker FDG basierten PET-Assays zur nichtinvasiven Erfassung der Entzündungsreaktion nach Myokardinfarkt im Mausmodell geführt. Im Weiteren wurden unter anderem verschiedenen Tracer als mögliche Alternativen für eine Inflammationsbildgebung früh nach Myokardinfarkt untersucht. Die schließt 11C-Methionin zur Makrophagenvisualisierung, 68Ga-Pentixafor für Chemokinrezeptoren (CXCR4) auf Leukozyten und 68Ga-DOTATATE für Somatostatinrezeptoren auf Makrophagen ein. Zudem wurde ein auf Knochenmarkstransplantation basierendes Mausmodell entwickelt, um die Umverteilung von endogenen Knochenmarkszellen, die als Reportergen den Natrium-Iodid-Symporter (NIS) exprimieren, während inflammatorischer Ereignisse verfolgen zu können. Mit dieser Methode konnte eine selektive Ansiedlung von NIS-markierten Immunzellen im Herzinfarktareal mittels simultaner Mehrisotopen-SPECT mit Radioiod und 99mTc-Sestamibi zur Perfusionsmessung gezeigt werden. Neben den Infarktuntersuchungen wurde die Kleintierbildgebung im Rahmen des Exzellenzclusters Rebirth und in weiteren interdisziplinären Kooperationen auch an anderen kardiovaskulären Tiermodellen eingesetzt, um u.a. fortschreitende Veränderungen im Glukosemetabolismus nach Tumor-Kachexie-induzierter Herzinsuffizienz zu charakterisieren, um am transgenen Mausmodell die Effekte einer Catecholamin-induzierten Herzinsuffizienz zu charakterisieren, und um die Regeneration von Perfusion und Stoffwechsel nach Hinterbein-Ischämie zu beschreiben. Evaluierung neuer Biomarker zur Untersuchung pathophysiologischer Prozesse während der Epileptogenese: Mit dem Begriff Epileptogenese werden alle Abläufe beschrieben, die letztlich zur Entwicklung einer Epilepsie führen und vor dem ersten spontanen klinischen Anfall (Latenzzeit) auftreten. Die Epileptogenese einer symptomatischen Epilepsie wird oft durch einen Hirninsult, wie z.B. einem Schädel-Hirn-Trauma, einem Schlaganfall, einem Tumor, einer Infektion des Gehirnes, oder auch langanhaltenden Fieberkrämpfen im Kindesalter in Gang gesetzt. Allerdings entwickeln nicht alle Patienten nach einem Hirninsult auch eine Epilepsie. Es ist bisher weder möglich, Risikopatienten zu identifizieren noch die Entstehung der Erkrankung zu verhindern. Daher sind weitergehende Erkenntnisse über die der Epileptogenese zugrunde liegenden Mechanismen und neue Strategien zur Epilepsieprävention (Anti-Epileptogenese) ein wichtiges Ziel der aktuellen Epilepsieforschung. Für die Gewinnung dieser Erkenntnisse wurden geeignete Tiermodelle etabliert, in denen der Prozess der Epileptogenese nachvollzogen werden kann. Mittels (präklinischer) nuklearmedizinischer Bildgebung wurden in Nagermodellen für Epileptogenese die zerebralen Veränderungen während der Epileptogenese im Hinblick auf ihre Eignung als diagnostischer Biomarker und als therapeutisches Angriffsziel für eine krankheitspräventive Therapie untersucht. Es konnte mit multimodalen Ansätzen gezeigt werden, dass es während der noch klinisch anfallsfreien Latenzzeit nach einem Gehirninsult zu Veränderungen in Form von Neuronenverlusten, entzündlichen Prozessen, einer erhöhten Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke, sowie glukometabolischen Abweichungen kommt. Diese bereits durchgeführten Untersuchungen sind sehr vielversprechend und ergeben übergreifend gesehen neue Einblicke in die komplexe Pathophysiologie der Epileptogenese. Zudem werden sie in dem laufenden EU-Projekt „EPITARGET“ genutzt, um Zeitpunkte und Wirkstoffe einer pharmakologischen Kombinationstherapie sowohl besser planen als auch mittels Bildgebung therapeutische Effekte überprüfen zu können. Forschung zur Weiterentwicklung nuklearmedizinischer Diagnostik des auditiven Systems: Im Rahmen des Exzellenzclusters Hearing4All, welches sich der Verbesserung und Neuentwicklung von Diagnostik und Technik zur Versorgung von Patienten mit Hörproblemen widmet, wurden bekannte nuklearmedizinische Methoden der Diagnostik von Hörstörungen aus dem Humanbereich in die Präklinik übertragen und der Nutzen von Methoden, die bislang nicht in diesem Bereich angewandt wurden (z.B. Rezeptorbindungsmessungen) evaluiert. Aktivierungsstudien des auditorischen Systems an gesunden Tieren wurden für PET und SPECT mit verschiedenen Radiopharmaka mehrfach erfolgreich getestet und anschließend zur Untersuchung von Modellen von Hörschäden über längere Zeiträume wiederholt angewendet. Untersuchungen zum inhibitorschen GABAergen Neurotransmissionssystem, welches für neuroplastische Veränderungen nach Hörverlust eine ganz wesentliche Bedeutung besitzt wurden in Verbindung mit Tiermodellen zum Hörverlust angewandt. Durch erfolgreiche Zusammenarbeit mit anderen Wissenschaftlern des Exzellenzclusters sind weitere Projekte zurminimalinvasiven Untersuchung im zeitlichen Verlauf zur dynamischen Erfassung pathophysiologischer Veränderungen der Hörbahn entstanden. Entwicklung neuer Radiopharmazeutika für die molekulare Bildgebung mittels SPECT und PET: In der grundlegenden Entwicklung neuer Radiopharmazeutika für die molekulare Bildgebung (SPECT und PET) werden in der Abteilung Radiopharmazeutische Chemie der Klinik für Nuklearmedizin der MHH neue Diagnostika für verschiedenste Erkrankungen entwickelt. Die präklinische Bildgebung ist hierbei ein essentieller Baustein der Entwicklung und die erste Möglichkeit das Potential neuer Verbindungen in vivo zu untersuchen. Entsprechend sind in allen Forschungsprojekten der Radiopharmazeutischen Chemie Studien in der präklinischen Bildgebung mittels SPECT und PET fest eingeplant. Aktuell werden die ersten neuen Radiopharmazeutika für die PET-Visualisierung von bakteriellen Infektionen getestet. Ebenso laufen Untersuchungen mit neuen Nanocarriern für die Entwicklung von sogenannten Theranostics. Hier ist die molekulare Bildgebung die Methode der Wahl, die die lückenlose dynamische Erfassung der Pharmakokinetik dieser Systeme erlaubt und damit die entschiedeneren Informationen für die Optimierung der Trägersysteme liefert. Auf diese Weise erlaubten frühe PET Untersuchungen an Mäusen schon die ersten Rückschlüsse auf den Einfluss der Größenverteilung, der Zusammensetzung und des Herstellungsverfahrens dieser Nanocarrier.
Publications
- (2013). „Image-guided therapies for myocardial repair: concepts and practical implementation.“ Eur Heart J Cardiovasc Imaging 14(8): 741-751
Bengel, F.M., R.T. George, K.H. Schuleri, A.C. Lardo and K.C. Wollert
- (2014). Pulmonary transplantation of macrophage progenitors as effective and long-lasting therapy for hereditary pulmonary alveolar proteinosis. Science Translational Medicine 6(250)
Happle C., N. Lachmann, J. Skuljec, M. Wetzke, M. Ackermann, S. Brennig, A. Mucci, A. C. Jirmo, S. Groos, A. Mirenska, C. Hennig, T. Rodt, J. P. Bankstahl, N. Schwerk, T. Moritz, G. Hansen
(See online at https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009750) - (2014). „Cardiac Molecular Imaging.“ Seminars in Nuclear Medicine 44(5): 386-397
Wollenweber, T. and F.M. Bengel
(See online at https://doi.org/10.1053/j.semnuclmed.2014.05.002) - (2015). "Clinically relevant strategies for lowering cardiomyocyte glucose uptake for F-FDG imaging of myocardial inflammation in mice." European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 42(5): 771-780
Thackeray, J. T., J. P. Bankstahl, Y. Wang, K. C. Wollert and F. M. Bengel
(See online at https://doi.org/10.1007/s00259-014-2956-7) - (2015). "Targeting post-infarct inflammation by PET imaging: comparison of (68)Ga-citrate and (68)Ga-DOTATATE with (18)F-FDG in a mouse model." European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 42(2): 317- 327
Thackeray, J. T., J. P. Bankstahl, Y. Wang, M. Korf-Klingebiel, A. Walte, A. Wittneben, K. C. Wollert and F. M. Bengel
(See online at https://doi.org/10.1007/s00259-014-2884-6)
