Relevanz von Selenoproteinen in der Pathophysiologie chronisch-entzündlicher und maligner Darmerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Bodo Speckmann
• Fachliche Zuordnung: Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 194290907

Das essentielle Spurenelement Selen wirkt präventiv gegenüber der Entstehung inflammatorischer und maligner Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GIT). Ergebnisse von Human- und Tierstudien kennzeichnen mehrere Selenoproteine als entscheidende Mediatoren der positiven Effekte durch Selensupplementation, erklären jedoch nicht deren Funktionen und Regulation auf zellulärer Ebene. Ziel dieses Antrags ist es, die Rolle von Selenoproteinen bei wichtigen Funktionen von Enterozyten wie der Zellproliferation, Differenzierung und dem antioxidativen Schutz zu untersuchen. Hierfür werden Caco-2 Zellen als ein in vitro Modell des humanen Darmepithels verwendet. Die funktionellen Untersuchungen werden durch Analysen humaner Proben von Patienten mit ulzerativer Colitis (UC) und Morbus Crohn (MC) sowie Kontrollen ergänzt.Caco-2 Zellen werden in unterschiedlichen Differenzierungsstadien auf Abwehrmechanismen zum Schutz vor oxidativem Stress und auf ihr vollständiges Selenoproteinexpressionsprofil hin untersucht. Der Einfluss von Selen auf Caco-2 Zellfunktionen wird in selenoprotein-abhängige und -unabhängige Effekte aufgegliedert. Hierfür wird durch shRNA-vermittelten knock down des Gens der Selenophosphatsynthetase 2 die gesamte Selenoproteinbiosynthese inhibiert. Im Vergleich dazu erfolgt die gezielte Ausschaltung dreier einzelner Selenoproteine, von denen eine antitumorigene Funktion im GIT vermutet wird: Selenoprotein P, Glutathionperoxidase 4 und Thioredoxinreduktase 1. Die Konsequenzen der Selenoproteindepletion auf wichtige Funktionen von Caco-2 Zellen werden durch modernste biochemische und molekularbiologische Methoden untersucht. Humane Darmbiopsien werden bezüglich der Expression und Lokalisation der genannten Selenoproteine im Vergleich gesunder und pathologischer Proben untersucht. DNA von UC und MC Patienten wird auf Polymorphismen in Selenoproteinen genotypisiert, um deren Korrelation mit MC, UC oder UC-assoziiertem Darmkrebs zu überprüfen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeberin: Professorin Dr. Kum Kum Khanna