Optimierte Kombinationstherapien zur Reversibilität der diabetischen Stoffwechsellage im Typ 1 Diabetes inklusive der LADA-Form auf Grundlage der Pathomechanismen: Studien im Modell der LEW.1AR1-iddm Ratte und vergleichend zum Menschen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anne Jörns
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 191813159

Zusammensetzung und Zytokinmuster des Immunzellinfiltrats in den Pankreasinseln zeigen nach Diabetesmanifestation im Tiermodell des humanen Typ 1 Diabetes mellitus, der LEW.1AR1.iddm Ratte, die größten Übereinstimmungen mit denen beim Menschen. Daher ist dieses Modell für die Verifizierung erfolgreicher immunmodulatorischer Präventionstherapien des Diabetes besonders geeignet.Mit biochemischen und molekularmorphologischen Methoden sollen im Pankreas und im Blut vergleichend zu der bereits als erfolgreich identifizierten Kombinationstherapie aus Anti-TCR und Anti-TNF-alpha andere Kombinationen evaluiert werden. Dies sollen Testungen der Kombinationen des T-Zellantikörpers Anti-TCR mit den Antikörpern gegen die proinflammatorischen Zytokine IL-1beta, IFN-gamma, IL-17 sowie das Chemokin MCP1 hinsichtlich der Remission der diabetischen Stoffwechsellage sein. Außerdem soll die Wirksamkeit einer kombinierten Gabe der beiden Antikörper gegen die Hauptzytokine, TNF-alpha und IL-1beta, jedoch ohne Anti-TCR, ermittelt werden. Dazu dient des Weiteren die sequentielle Gabe von Anti-TCR und Anti-TNF-alpha zur Minimierung des Risikos unerwünschter Interaktionen der Antikörper untereinander sowie eine einjährige Langzeitbeobachtung dieser erfolgreichen Kombinationstherapie, um das Risiko eines späteren Wiederauftretens des Diabetes einzuschätzen.Für die Möglichkeit der Translation einer immunmodulatorischen Kombinationstherapie auf den Menschen ist die langsam verlaufende Autoimmundiabetes-Form, der LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults), besonders geeignet. Mit der LEW.1AR1-iddm Ratte konnte diese LADA Form erstmalig auch in einem Tiermodell verifiziert werden. Es liegen bisher nur wenige morphologische Einzelfall-Beschreibungen für die humane Situation vor. Bisher ist daher keine klare und pathophysiologisch aussagekräftige Abgrenzung möglich. Unsere verfügbaren humanen LADA-Pankreata und die von der langsamen Autoimmundiabetes-Verlaufsform in dem LEW.1AR1-iddm Tiermodell sollen daher auf Gen- und Proteinebene molekularmorphologisch bezüglich Infiltrationsgeschehen und Betazell-Veränderungen analysiert werden. Parallel dazu werden mögliche Regenerationsprozesse der Betazellen durch Analysen der Proliferation und/oder der Neogenese charakterisiert. Mithilfe der Ergebnisse dieser vergleichenden morphologischen Analysen können eindeutige Kriterien zur Abgrenzung der Autoimmundiabetes-Formen etabliert werden. Neben dem früh auftretenden Typ 1 Diabetes und einem später auftretenden LADA, beide mit Infiltration als Zeichen des Autoimmungeschehens, soll zum Zweck der klaren Abgrenzung ein Vergleich zu Pankreata von Patienten mit Typ 2 Diabetes durchgeführt werden.Diese Untersuchungen werden Voraussetzungen für die Übertragung kurativer Therapieansätze mit der optimalen Kombination zweier Antikörper für die unterschiedlichen Verlaufsformen des Typ 1 Diabetes in der menschlichen Situation sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen