Rolle epidermaler Lipoxygenasen bei kongenitalen Ichthyosen: Molekulare Mechanismen der Pathogenese und Entwicklung neuer Therapieansätze

• Antragsteller: Dr. Peter Krieg; Professor Dr. Holm Schneider
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2011 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 191593660

Die autosomal-rezessiv vererbten kongenitalen Ichthyosen (ARCI) bilden eine heterogene Gruppe von Genodermatosen, die durch Erytheme und generalisierte Hautschuppung gekennzeichnet sind. Bisher wurden Mutationen in neun verschiedenen Genen als Krankheitsursache beschrieben. Die relativ häufig betroffenen Lipoxygenase-Gene ALOX12B und ALOXE3 kodieren für die 12R-Lipoxygenase (12R-LOX) und die Epidermis-Typ-Lipoxygenase 3 (eLOX-3), zwei funktionell eng gekoppelte Enzyme eines noch unvollständig charakterisierten Stoffwechselweges in der Haut. Störungen dieses Stoffwechselweges führen bei den Patienten sowie in entsprechenden Knockout-Mausmodellen zum Verlust der epidermalen Permeabilitätsbarriere und zur Ausbildung eines ichthyosiformen Phänotyps. Übergreifendes Ziel dieses Projektes ist es, anhand von Mausmodellen mit permanenter bzw. induzierbarer Inaktivierung der LOX-Gene in der Epidermis, an daraus gewonnenen künstlichen Hautäquivalenten sowie an Hautproben von Patienten die molekularen Mechanismen der ARCI-Pathogenese zu entschlüsseln und neue therapeutische Ansätze zu entwickeln. Die 12R-LOX/eLOX-3-Enzymsequenz spielt eine entscheidende Rolle bei der Prozessierung von Acylceramiden, wichtigen strukturellen Komponenten der Barrierefunktion der Haut. Ein Mangel an diesen Protein-gebundenen Ceramiden ist die Hauptursache des Barriereverlusts. Das erste Teilziel besteht deshalb darin, an Hautäquivalenten in vitro und am konditionalen LOX-Knockout-Mausmodell pharmakologische Methoden einer Ceramidsubstitution zur Lokaltherapie von ARCI-Symptomen zu evaluieren. Die bei der Ceramidprozessierung freigesetzten LOX-Produkte stellen potente Lipidmediatoren dar. Verwandte Epoxyalkohol-Verbindungen der Arachidonsäure, die Hepoxiline A3 und B3, sind weitere Produkte der eLOX-3, die bei der Umsetzung des 12S-LOX-Produkts 12S-HPETE entstehen. Zu klären bleibt, inwiefern diese LOX-Metabolite während normaler Differenzierungsprozesse in der Haut und bei Barriereverlust als Signalmoleküle fungieren. Ein drittes Ziel ist die Aufklärung der molekularen Signalwege, die bei gestörter Barrierefunktion die Ausprägung des ichthyosiformen Phänotyps steuern. Zunächst soll dabei die Rolle der MAP-Kinase-Kaskade bei der transkriptionellen Regulation von Genen untersucht werden, die an der durch Barriereverlust ausgelösten Proliferations- und Differenzierungsstörung der Keratinozyten beteiligt sind.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Dr. Alan Brash, Ph.D.
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Judith Fischer, Ph.D.