Neogenin Signalling during Hypoxia, Inflammation and Ischemia-Reperfusion

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Rosenberger
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 191123657

Patienten mit einem Schock, einer Sepsis oder einem akuten Organversagen sind kausal schwer zu therapieren und erhöhen die Ausgaben im Gesundheitssystem enorm. Kennzeichen dieser Erkrankungen ist das Einwandern von Entzündungszellen in das betroffene Gewebsareal. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass endogene Proteine, die das axonale Wachstum steuern außerhalb des Zentralnervensystems exprimiert werden und anti-inflammatorische Eigenschaften besitzen. Der Neogenin Rezeptor ist eine wichtiger Zielrezeptor dieser Neuronalen Guidance Proteine. In einer Reihe vorläufiger Versuche konnten wir belegen, dass Neogenin die Infiltration von Leukozyten entscheidend beeinflusst. Tiere mit genetischer Repression des Neogeninrezeptors (Neogenin-/-) zeichneten sich dabei durch eine Verminderung des inflammatorischen Gewebeschadens aus. Auch während einer Ischämie mit nachfolgender Reperfusion (IR) zeigten Neogenin-/- Tiere eine Reduktion des nachfolgenden Gewebeschadens. In dem vorliegenden Antrag schlagen wir daher vor die Regulation von Neogenin, die funtionellen Folgen auf die Barrierefunktion und auf die Infiltration von Leukozyten genauer zu beleuchten. Hierfür setzen wir in-vitro eine forcierte Überexpression und Repression von Neogenin ein. In einem murinen Model der entzündlichen Peritonitis werden wir in-vivo den Einfluss von Neogenin auf die differentielle Leukozyteninfiltration beleuchten. Während Hypoxie und myokardialer IR werden wir die Rolle von Neogenin auf die vaskuläre Barrierefunktion und die Infiltration von Leukozyten in das Infarktareal genauer untersuchen. Um intrazelluläre Mechanismen der Neogeninaktivierung zu identifizieren setzen wir chimäre Tieren ein: Hiermit kann die Funktion von Neogenin außerhalb des Nervensystems genauer definiert werden. Ziel des vorliegenden Antrages ist daher ein besseres Verständnis biologischer Prinzipien, die vom Nerven- und Immunsystem geteilt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen