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Projekt
Untersuchung der metabolischen und proliferativen Tumorheterogenität als therapeutisches Ziel für die Behandlung des malignen Melanoms
Antragsteller
Professor Dr. Alexander Roesch
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2010 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 190767923
Das maligne Melanom ist eine der aggressivsten Tumorerkrankungen des Menschen, geprägt von jahrzehntelangen frustranen Versuchen, ein wirksames Behandlungskonzept zu finden. Trotz jüngster Erfolge in der zielgerichteten Therapie des Melanoms ist eine Heilung im Stadium der Organmetastasierung immer noch nicht möglich. Ein Grund hierfür ist die notorische Plastizität, Tumorheterogenität und Therapieresistenz dieser Krebsart. Melanomzellen entwickeln offensichtlich mehrere Strategien, um Chemotherapien aber auch zielgerichtete Medikamente zu umgehen. Zunächst wurde bekannt, dass viele dieser Überlebensstrategien erworben sind und auf krebstypischen Mechanismen basieren, wie z.B. der (Re-) Aktivierung bekannter zellulärer Proliferationssignale wie dem MAPK- oder PI3K-Signalweg. Im Gegensatz zu diesen relativ spät wirksam werdenden Resistenzformen konnten wir und andere Arbeitsgruppen jüngst zeigen, dass einzelne Melanomzellen auch eine intrinsische (frühe) Therapieresistenz besitzen, die sie bereits gegen den Erstkontakt mit Medikamenten schützt. Diese Resistenzform ist rein phänotypischer Natur, d.h. sie ist unabhängig vom Melanomgenotyp und basiert wider Erwarten nicht auf krebstypischen Signalwegen, sondern auf einer gesteigerten Nutzung der mitochondrialen ATP-Synthese (oxidative Phosphorylierung, OXPHOS) verlinkt mit einer Absenkung der Zellzyklustaktung (so genannte langsam proliferierende Zellen, slow-cycling cells). Gemäß der Grundhypothese, dass schnell proliferierende Krebszellen offenbar durch eine hohe Glykolyserate gekennzeichnet sind und langsam proliferierende Zellen durch erhöhte mitochondriale OXPHOS, planen wir eine Kartierung der unterschiedlichen bioenergetischen Zustände von Melanomzell-Subpopulationen in vitro und in vivo unter wechselnden Mikromilieus und unter dem Einfluss von Inhibitoren des Energiemetabolismus. Die intrinsische Therapieresistenz des Melanoms soll dann experimentell in vitro und in vivo überwunden werden. Die langsam proliferierende Subpopulation wird hierbei Ziel von modernen, therapeutischen OXPHOS Inhibitoren oder neu entwickelten Inhibitoren des slow cycling Phänotyps. Die Masse der schnell proliferierenden Melanomzellen soll durch zytotoxische oder konventionelle zielgerichtete Therapeutika eliminiert werden. Weiteres Ziel ist es, die ideale zeitliche Sequenz dieser beiden Therapiebausteine zu ermitteln (z.B. parallel oder alternierend). Dieses Projekt bietet eine historische Chance, die hartnäckige Therapieresistenz des Melanoms zu überwinden und zwar exakt an ihrem Ursprungspunkt, nämlich intrinsisch resistenten Tumorsubpopulationen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
Internationaler Bezug
Österreich, USA
