SFB 974: Kommunikation und Systemrelevanz bei Leberschädigung und Regeneration
Biologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des SFB 974 wurden eine Reihe wegweisender Befunde und Konzepte erkannt und entwickelt. Hepatische Sternzellen (HSC) wurden erstmals als mesenchymale Stammzellen der Leber identifiziert, die durch Freisetzung trophischer Faktoren und Differenzierung in epitheliale Zellen an der Leberregeneration beteiligt sind. Der Aktivierungszustand der HSC wird unter anderem durch Reelin, Laminine und embryonales Ras beeinflusst. Ferner wurde der Disse-Raum als Stammzellnische für Sternzellen erstbeschrieben sowie Laminin-521 und Mechanostress als wichtige Elemente dieser Nische herausgearbeitet. Verstärkter Blutfluss durch die Leber führt zur Freisetzung angiokriner Signale nicht nur aus Lebersternzellen, sondern auch aus sinusoidalen Endothelzellen, welche die Proliferation von Hepatozyten nach partieller Hepatektomie (PHx) in Mäusen induzieren. Der Wegfall des mechanischen Reizes nach erfolgreicher Proliferation leitet den Abschluss der Regeneration ein und wirkt somit als „Hepatostat“. Die Abnahme mechanischer Reize im Alter könnte die verminderte Regenerationsfähigkeit der alternden Leber erklären. ß1-Integrine fungieren als Mechanosensoren und vermitteln die Regulation der Zellfunktion durch Zellvolumenänderungen. Sie dienen aber auch als Rezeptoren für Taurin-konjugierte Ursodesoxycholsäure, welche zur Behandlung cholestatischer Lebererkrankungen eingesetzt wird. CD169-positive Zellen, die auch Interleukin-6 (IL-6) produzieren können, sind ebenso wie unterschiedliche Makrophagenpopulationen maßgeblich an der Leberregeneration nach PHx beteiligt. IL-6 Trans-signaling über den löslichen IL-6 Rezeptor (sIL-6R) induziert die Expression des Leberwachstumsfaktors HGF durch hepatische Sternzellen. IL-6 Trans-signaling, nicht aber die klassische Signalkaskade, kontrolliert die Leberregeneration nach PHx. Auch die Expression des Lymphotoxin-β Rezeptors (LTβR) auf Hepatozyten, aber nicht auf Kupfferzellen, ist essentiell für die Leberregeneration. Im LTβR/TNFRp55 Doppelknockoutmodell findet keine Leberregeneration mehr statt und eine Reihe von bislang unbekannten LTβR modulierten Genen mit Bedeutung für die Leberregeneration wurde identifiziert. Desialysierte Thrombozyten und IL-6 vermitteln bei Leberschädigung über den Ashwell-Morell Rezeptor/IL-6R-JAK2-STAT3-Signalweg eine gesteigerte hepatische Thrombopoietinsynthese. TNF und IL-6 Signaling wird durch ADAM17 und den zentralen Kofaktor iRhom2 gesteuert. TNF Rezeptoren spielen bei Virusinfektionen eine zentrale Rolle, indem sie CD169-positive Zellen schützen, die durch forcierte Virusreplikation eine antivirale Immunantwort ermöglichen. Gallensäuren wurden auch als Restriktionsfaktoren für virale Infektionen identifiziert und können antiinflammatorisch wirken. Bedeutsam ist dabei der Gallensalzrezeptor TGR5, von dem strukturelle Modelle erstellt werden konnten. In biliären Epithelzellen ist TGR5 essentiell für die Gallensalz-abhängige Zellproliferation, Zellprotektion sowie Chlorid- und Bikarbonatsekretion. TGR5 Herunterregulation aggraviert cholestatische Leberschädigungen, während TGR5 Überexpression protektiv wirkt. Eine solche Überexpression konnte auch im Cholangiokarzinom nachgewiesen werden, was das Tumorwachstum fördert. Zum molekularen Studium der beiden humanen ABC Transporter BSEP (ABCB11) und MDR3 (ABCB4) konnten in vitro Systeme etabliert werden, um z.B. die molekularen Konsequenzen krankheitsrelevanter Mutationen des ABCB11 bestimmen zu können. Darüber hinaus wurde der Transportmechanismus von ABCB4 aufgeklärt. Die hepatische Enzephalopathie (HE), als wichtige extrahepatische Störung bei Leberkrankheiten wurde als klinische Manifestation eines geringgradigen Gliaödems mit oxidativem Stress und nachfolgender Störung oszillatorischer Netzwerke im Gehirn identifiziert. Auf molekularer Ebene spielen ammoniakinduzierte Proteinmodifikationen wie Proteintyrosinnitrierung und Protein-O-GlcNAcylierung, RNA Oxidation, zerebrale Genexpressionsänderungen, TNFR Signaling, Änderungen von Autophagie und Mitophagie sowie eine metabolische Reprogrammierung durch Depletion von Zitratzyklusintermediaten eine wichtige Rolle. Leberspezifische Deletion der Glutaminsynthetase und Knockout des Taurintransporters TauT führen zu systemischer Hyperammoniämie. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen wurden identifiziert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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