Einfluss des Hedgehog Signalweges auf die Funktion hämatopoetischer Stammzellen
Final Report Abstract
Zu Beginn des Projekts sprachen mehrere in vitro Untersuchungen für eine wichtige Rolle des Hedgehog Signalweges für die Funktion hämatopoetischer Stammzellen und deren Differenzierung in reife hämatopoetische Zellen. Innerhalb des Hedgehog Signalweges stellt der Smoothened (Smo) Rezeptor die einzige nicht redundante Komponente dar. Deshalb wurde innerhalb dieses Projekts die hämatopoetische Rolle des Hh-Signalweges mit Hilfe von konditionellen Smo-defizienten und Smo-überaktivierten Mausmutanten untersucht. Zunächst wurde mit Hilfe von molekularbiologischen Analysen nachgewiesen, dass die genetische Smo-Inaktivierung bzw. Smo-Aktivierung innerhalb hämatopoetischer Zellen dieser Mausmodelle erfolgreich war. Das äußerliche Erscheinungsbild der Mäuse mit hämatopoetischer Smo Inaktivierung bot keinen Anhalt für das Vorliegen einer Anämie oder einer anderen Veränderung des hämatopoetischen Systems. Unerwarteterweise zeigten auch die ausführlichen durchflusszytometrischen Analysen, dass hämatopoetische Stammzell- und Progenitorsubpopulationen durch eine konditionelle Smo-Inaktivierung bzw. Überaktivierung nicht beeinträchtigt waren. Ebenso hatten diese genetischen Smo- Veränderungen keinen Einfluss auf die Entwicklung und Differenzierung von B- und T-Zellen. Bemerkenswerterweise konnte eine Plasmazellexpansion im Knochenmark bei Mäusen mit B-Zell spezifischer Smo-Überaktivierung beobachtet werden. Auch erythrozytäre Vorläuferzellen expandierten im Knochenmark von Mäusen mit hämatopoetischer Smo- Überaktivierung. Diese erythrozytäre Progenitorexpansion war jedoch nicht mit erhöhten Erythrozytenparametern im peripheren Blut dieser Mäuse vergesellschaftet. Zusammenfassend sprechen die Ergebisse der Smo In- und Überaktivierungsversuche gegen eine zentrale Bedeutung des Hh-Signalweges innerhalb der Hämatopoese. Dies bedeutet, dass bei Therapien von malignen Erkrankungen mit Hh-Inhibitoren keine schwerwiegenden hämatologischen Nebenwirkungen zu erwarten sind. Weiterhin könnte die beobachtete Plasmazellexpansion durch die Smo-Überaktivierung für eine mögliche Rolle des Hh-Signalweges in der Pathogenese des multiplen Myeloms sprechen.
Publications
- (2007). NOTCH1 pathway activation is an early hallmark of SCL T leukemogenesis. Blood 110, 3753-3762
Göthert,J.R., Brake,R.L., Smeets,M., Dührsen,U., Begley,C.G., and Izon,D.J.
- (2010). Neither Smoothened loss- nor gain-of-function in thymic epithelium alters normal T-cell development. Experimental Hematology 38 (Suppl 1), 99
Galow,J., Weber,S., Händschke,K., Necke,M., Dührsen, U., Opalka, B., Göthert, J.R.
- Dissertation , 2010, „Analyse der Rolle des Hedgehog-Signalweges im hämatopoetischen System mit Hilfe von transgenen Smoothened-Mausmodellen“
Jennifer Magin, geb. Galow
