Untersuchungen zur Rolle des Tumorsuppressors Pdcd4 bei der zellulären Antwort auf DNA-Schädigung
Final Report Abstract
Pdcd4 (Programmed cell death protein 4) ist ein neues, bisher noch wenig untersuchtes Tumorsuppressorgen, das aufgrund seiner möglichen Rolle bei der Entstehung einer Vielzahl von Tumoren (u.a. von Brust- Leber-, Lungen-, Hirn- und Darmtumoren) mittlerweile verstärktes Interesse auf sich zieht. Pdcd4 ist ein Kern/Cytoplasma Shuttle-Protein, dass spezifische Funktionen sowohl im Zellkern als auch im Cytoplasma ausübt. Während Pdcd4 im Zellkern die Aktivität der verschiedener Transkriptionsfaktoren beeinflusst, ist das Protein im Cytoplasma in die Kontrolle der Translation spezifischer mRNAs involviert. Vorarbeiten zu diesem Projekt anhand von Pdcd4 „knock-out“ und „knock-down“ Zellen haben gezeigt, dass Pdcd4 in die Reaktion der Zelle auf DNA Schädigung involviert ist. Die im Rahmen dieses Projektes durchgeführten Arbeiten haben diesen Zusammenhang konkretisiert und zu drei wesentlichen Ergebnissen geführt, die diesen bisher kaum untersuchten Aspekt der Funktion von Pdcd4 näher beleuchten. 1.) Wir haben erstmals die mRNA des Tumorsuppressors p53 als Target des Pdcd4 Proteins identifiziert und gezeigt, dass Pdcd4 die Translation der p53 RNA inhibiert. 2.) Wir haben gezeigt, dass Pdcd4 mit dem Adaptorprotein Daxx interagiert und dadurch das Zusammenspiel von Daxx mit anderen Proteinen beeinflusst. Pdcd4 moduliert auf diese Weise die Stabilität von Daxx und dessen Funktion als Kofaktor der Phosphorylierung von p53 durch die Proteinkinase Hipk2. 3.) Darüberhinaus haben wir einen neuen, auf der Ebene der Translation wirkenden Mechanismus der Regulation der Expression der Proteinkinase Hipk2 entdeckt, in den sowohl Pdcd4 als auch Hipk2 selbst involviert sind.
Publications
- 2011. Tumor suppressor protein Pdcd4 inhibits translation of p53 mRNA. J. Biol. Chem. 286, 42855-42862
L. Wedeken, P. Singh, K.-H. Klempnauer
- 2012. Tumor suppressor protein Pdcd4 interacts with Daxx and modulates the stability of Daxx and the Hipk2-dependent phosphorylation of p53 at serine 46. Oncogenesis 2, e37
N. Kumar, N. Wethkamp, L.C. Waters, M.D. Carr, K.-H. Klempnauer
(See online at https://doi.org/10.1038/oncsis.2012.37) - 2015. Programmed cell death 4 protein (Pdcd4) and homeodomain-interacting protein kinase 2 (Hipk2) antagonistically control translation of Hipk2 mRNA. BBA-Molecular Cell Research [e-pub ahead of print]
J. Ohnheiser, E. Ferlemann, A. Haas, J.P. Müller, O. Fehler, A. Biyanee, and K.-H. Klempnauer
(See online at https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2015.03.008)
