Mechanismen der Gq/11- und G12/13- abhängigen Wachstumsregulation im kleinzelligen Bronchialkarzinom
Final Report Abstract
Die Neuropeptid-abhängige Proliferation von SCLC-Zellen setzt die parallele Aktivierung Gq/11- und G12/13-abhängiger Signalwege voraus. Gq/11-abhängige mitogene Signale werden durch eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration und die nachfolgende Ras- Aktivierung durch die Tyrosinkinase Pyk2 vermittelt. Über einen unbekannten Mechanismus kann Pyk2 jedoch auch Apoptose in SCLC-Zellen induzieren. Die Identität G12/13- beeinflusster zellulärer Effektoren sowie das funktionelle Zusammenspiel zwischen Gq/11- und G12/13-initiierten Signalwegen sind nur ansatzweise bekannt und sollten im vorliegenden Projekt untersucht werden. Hierbei wurde gezeigt, dass die einseitige Inhibition von G12/13 in SCLC-Zellen zu einer Aktivierung der ERK1/2-Kaskade führte, während die Inhibition von Gq/11 bzw. Pyk2 eine Hemmung von ERK1/2 und eine Aktivierung von JNK bewirkte. Sowohl die einseitige Hemmung von G12/13 als auch die Inhibition von Pyk2 bewirkte eine effektive Wachstumshemmung in SCLC-Zellen. Die kombinierte Hemmung von G12/13 und Pyk2 oder Gq/11 führte jedoch zu einer Wiederherstellung der proliferativen Kapazität in SCLC-Zellen. Bei weiteren mechanistischen Untersuchungen im Hinblick auf distale Effektoren zeigte sich, daß die Steuerung der JNK-Aktivität offenbar kritisch für die Regulation des Wachstums in SCLC-Zellen ist, da eine JNK-Inhibition den wachstumshemmenden Effekt des Pyk2-Inhibitors aufhob. Bei der Suche nach weiteren Regulatoren Gq/11-Calcium-abhänger Signalwege in SCLC- Zellen wurde außerdem gefunden, dass in diesen Tumoren der chemosensorische, Calciumpermeable Kationenkanal TRPA1 funktionell exprimiert wird und eine wichtige Rolle beim Zellüberleben spielt. Die beschriebenen Ergebnisse zu den Gq/11- / G12/13-abhängigen Signalwegen, zum pyk und nunmehr auch zum TRPA1 sollen in zukünftigen Projekten weiter untersucht werden.
Publications
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