Charakterisierung der altersabhängigen Funktion der Peritonealmakrophagen. Ist der Transfer adulter Makrophagen eine therapeutische Option?
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Unsere Arbeit basiert auf der Annahme, dass die Träger der frühkindlichen Entzündungsreaktion sich signifikant von den klassischen immunkompetenten Zellen untescheiden. Wir untersuchten Gewebsmakrophagen, zentrale Zellen der angeborenen Immunintät mit sowohl regulativen als auch Effektoreigenschaften. Auch wenn unsere Daten die Hypothese einer spezifischen neonatalen Peritonealmakrophagenpopulation nicht belegen konnten, haben wir zahlreiche Unterschiede zwischen neonatalen und klassischen, adulten Gewebsmakrophagen beobachtet: Neonatale Peritonealmakrophagen lassen sich nicht durch den Oberflächenmarker F4/80 identifizieren, den sie nur gering exprimieren. Die Expression von F4/80 normalisiert sich jedoch innerhalb weniger Tage. Sie exprimieren geringe Mengen an Toll-like Rezeptoren, reagieren aber auf deren Stimulation mit einer robusten Entzündungsantwort: Starke Sekretion von IL-6 und starke Chemokinfreisetzung. Dies korreliert mit einer starken peritonealen Akkumulation von neutrophilen Granulozyten nach i.p. Stimulation mit LPS in neugeborenen Mäusen. Peritonealmakrophagen neugeborener Mäuse sind deutlich geschwächt in ihrer Fähigkeit Zellen des adaptiven Immunsystems zu stimulieren. Von einer geringen Sekretion von IFNgamma über die minimale Expression von Komplexen zur Antigenpräsentation, also von MHCII und Costimulatoren, bis zu geringen Expression der in der Antigenpräsentation beteiligten Gene, zeigt sich, dass murine neonatale Gewebsmakrophagen an das Fehlen der Zellen der adaptiven Immunität angepasst sind. Dies korreliert mit einer deutlich verringerten Stimulation der T-Zell- Proliferation durch neonatale Makrophagen. Es erscheint, dass neonatale Gewebsmakrophagen gut an ihre Situation angepasst sind: Zellen der adaptiven Immunität waren in der Peritonealhöhle neonataler Mäuse fast nicht nachweisbar. Die Fähigkeit neonataler Makrophagen Entzündungsprozesse zu initieren und die fehlende Antigenpräsenation entspricht diesen Bedingungen. Ein einfacher Transfer adulter Makrophagen erscheint daher als therapeutische Option zweifelhaft. Allerdings deuten unsere Daten auch auf das Potential neonataler Makrophagen zu einer überschießenden Reaktion. Inwieweit hier eine gezielte Modulation, z.B. durch Hemmung der Akkumulation von Granulozyten oder durch Supplementierung entzündungslösender Faktoren, therapeutisch erfolgreich sein kann bleibt zu untersuchen. Zusammenfassend zeigten sich Besonderheiten neonataler Peritonealmakrophagen im Sinne einer Adaptation an ihr umgebendes Mileu. Die graduelle Veränderung dieser Gewebsmakrophagen in der Entwicklung der Maus spricht für die hohe Plastizität dieser Zellpopulation und gegen eine eigenständige, isolierte neonatale Population. Interessant wird es nun sein die Ursachen für diese Veränderung zu identifizieren und die Bedeutung der starken Aktivierung der Autophagie in dieser Makrophagenpopulation zu klären.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Neonatal murine macrophages show enhanced chemotactic capacity upon toll-like receptor stimulation. Pediatr Surg Int. 2014 Feb;30(2):159-64
Winterberg T, Vieten G, Feldmann L, Yu Y, Hansen G, Hennig C, Ure BM, Kuebler JF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00383-013-3457-7) - Distinct phenotypic features of neonatal murine macrophages. Eur J Immunol. 2015 Jan;45(1):214-24
Winterberg T, Vieten G, Meier T, Yu Y, Busse M, Hennig C, Hansen G, Jacobs R, Ure BM, Kuebler JF
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/eji.201444468)
