Antiviral function of the human MxA protein and its association with the viral nucleocapsid

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Kochs
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 186108321

Das Ziel dieses Projektes ist die Aufklärung des antiviralen Mechanismus des humanen MxA-Proteins gegen Influenza-A-Viren und andere RNA-Viren. In der vorhergehenden Antragsperiode wurde die drei-dimensionale Struktur des voll-längen MxA-Proteins aufgeklärt. Sie zeigt, dass MxA sich aus drei funktionellen Domänen zusammensetzt: der globulären G-Domäne für GTP-Bindung und Hydrolyse, einer Stalk-Domäne, die der intermolekularen Oligomerisierung dient, und einem Bundle-Signaling-Element, das die beiden Domänen miteinander verknüpft. Auf der Basis dieser Strukturinformationen, kombiniert mit bioinformatischen Analysen von Primaten-MxA-Proteinen, konnte ein Loop-L4 identifiziert werden, der aus der kompakten Struktur des MxA-Stalk herausragt und als Interaktions-Plattform zur Bindung viraler Zielstrukturen dient. In einem zweiten Teilprojekt identifizierten wir das virale Nukleoprotein von Influenza-A-Viren als Determinante der viralen Sensitivität gegenüber dem antiviralen Effekt der Mx-Proteine. Diese Arbeiten sollen im vorliegenden Projekt weitergeführt werden, um den Mechanismus der Mx-vermittelten Virushemmung aufzuklären. Wir wollen die molekulare Grundlage der breiten antiviralen Aktivität des humanen MxA-Proteins aufklären, das Strukturmotiv im viralen Nukleoprotein charakterisieren, das die Mx-Sensitivität der Influenza-A-Viren bestimmt, und weitere zelluläre Faktoren identifizieren, die an der antiviralen Wirkung von MxA beteiligt sein könnten. Diese Studien können als Grundlage dienen, um zukünftige, neuartige Therapie-Möglichkeiten gegen Influenza-A-Viren zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen