NMR-basierte Charakterisierung phosphorylierungsinduzierter, konformationeller Übergänge in dem Alzheimer-assozierten Protein Tau

Das Protein Tau und speziell dessen Phosphorylierung spielen eine zentrale Rolle in der Alzheimer Erkrankung. Die Phosphorylierung Taus führt zu einer reduzierten Bindung an Mikrotubuli, den physiologischen Bindungspartner Taus, und zur Aggregation Taus in intrazelluläre, nicht-native Proteinablagerungen. Diese phosphorylierten Tau-Ablagerungen stellen ein charakteristisches Merkmal im Gehirn von Alzheimerpatienten dar. Über die Jahre wurde mit Hilfe vorwiegend biochemischer Methoden versucht, Einblick in den Einfluss der Phosphorylierung auf die strukturellen und funktionellen Eigenschaften Taus zu gewinnen. Meine Gruppe konnte nun kürzlich zeigen, dass es möglich ist die Struktur und Dynamik des gesamten, 441-Resteumfassenden Tau Proteins mittels NMR-Spektroskopie im Detail zu charakterisieren. Basierend auf diesem Durchbruch schlage ich hier vor eine molekulare Beschreibung Taus zu entwickeln, welche verschiedenste, komplementäre Strukturparameter integriert, und auf dieser Basis die strukturellen Auswirkungen der pathogenen Phosphorylierung Taus zu untersuchen. Das vorgeschlagene Projekt wird vollkommen neue Einblicke in die krankheitsassozierten, konformationellen Änderungen des Proteins Tau ermöglichen.

DFG-Verfahren Sachbeihilfen